In 1685 heeft Thomas Willis als eerste de symptomen van RLS (Restless Legs Syndrome) beschreven. De eerste gedetailleerde beschrijving dateert van 1945 en komt van de Zweedse neuroloog Karl-Axel Ekbom.¹ Hij vond dat de aandoening 'behoort tot de chronische ziekten ... die het leven van de patiënt moeilijk maken, maar het niet in gevaar brengen' en benadrukte dat de ziekte in zijn ernstigste vorm 'hevig lijden veroorzaakt'. Ekbom bedacht de term 'restless legs'. Het syndroom was tot voor kort ook bekend onder de naam 'Syndroom van Ekbom'.

RLS is een neurologische sensomotorische stoornis die gekenmerkt wordt door een bijna onweerstaanbare drang om de benen te bewegen. De aandoening wordt geassocieerd met paresthesie (tinteling, kriebeling), dysesthesie (branderigheid) en motorische rusteloosheid. RLS is een belangrijke fysieke oorzaak van slapeloosheid en heeft daardoor een negatieve invloed op het dagelijks functioneren en de kwaliteit van leven.¹

Matig tot ernstig RLS is een aandoening die om behandeling vraagt. Mensen die lijden aan dit ziektebeeld hebben een duidelijke behoefte aan zorg voor hun klachten en behandeling ervan. Ze hebben te maken met aanzienlijke problemen en verstoring van de slaap en moeten hun levensstijl aanpassen om met hun symptomen te kunnen leven. Veel patiënten blijven echter onbehandeld en blijven daardoor een verminderde kwaliteit van leven ervaren.

Definitie
RLS is een neurologische afwijking van het bewegingsapparaat, gekarakteriseerd door een onweerstaanbare drang de benen te bewegen vergezeld met een vervelend gevoel in de benen, meestal in de avond tijdens rust.

Deze FTO-cursus geeft informatie over de symptomen van RLS, de pathofysiologie van deze aandoening en mogelijkheden voor behandeling.

RLS is een neurologische bewegingsstoornis met sensorische en motorische symptomen. RLS kenmerkt zich door een irriterend, branderig, kruipend gevoel, meestal in de kuiten, dat bij de patiënt een onweerstaanbare drang tot bewegen oproept. De aandoening kan zich ook in de voeten of armen voordoen. Slechts zelden is er sprake van pijn. De irritatie in de benen treedt vooral op tijdens rustperiodes. 's Avonds en 's nachts nemen de klachten toe.

Sensorisch symptomen
Patiënten met RLS ervaren paresthesieën, onaangename maar meestal niet pijnlijke gewaarwordingen, diep in de benen.² Patiënten beschrijven dit gevoel als "trekkend-kruipend" of "alsof er mieren in mijn benen marcheren" of "alsof er sodawater in mijn aderen zit". De sensorische symptomen kunnen ook in de armen of romp optreden.

Motorische symptomen
Patiënten met RLS hebben een onweerstaanbare drang om de benen te bewegen: acathisie. De drang om de benen te bewegen is bijna oncontroleerbaar en wordt verlicht door beweging zoals lopen, schommelen, schudden, strekken of buigen. Als aan de drang om te bewegen lang genoeg weerstand wordt geboden, kunnen de drang en de ondervonden hinder verhevigen, wat leidt tot onwillekeurige bewegingen. Patiënten kunnen verstoringen van hun dagelijks leven ervaren; reizen per trein, vliegtuig of auto wordt steeds moeilijker. De acathisie gaat vaak samen met sensorische symptomen.

Periodic Limb Movements
Uit onderzoek is gebleken dat ongeveer 80% van de RLS patiënten ook last heeft van PLMD (Periodic Limb Movements Disorder). Dit zijn semiritmische beenbewegingen voor of tijdens de slaap. Deze onwillekeurige schopbewegingen zijn geen onderdeel van RLS, maar een apart syndroom. Zie verder volgende hoofdstuk.

RLS-patiënt: "Je moet wel bewegen, je kunt er niets aan doen. Het is net zoiets als met je ogen knipperen: je kunt je uiterste best doen en je concentreren om niet te knipperen, maar uiteindelijk lukt dat niet en moet je wel knipperen."

Uit onderzoek blijkt dat bij 80% van de RLS-patiënten de sensorische klachten (paresthesieën) gepaard gaan met motorische symptomen, namelijk semiritmische beenbewegingen voor of tijdens de slaap.² Deze zogenaamde Periodic Limb Movements (PLM's) zijn repeterende, schokkende bewegingen die enkele malen per nacht, en dan iedere 20-30 seconden gedurende 0,5 - 5 seconden, voorkomen.

PLM's zijn onder te verdelen in drie hoofdcomponenten:³

• PLMW (Periodic Leg Movements during Wakefulness) - onwillekeurige beenbewegingen als men nog wakker is; deze hebben tot gevolg dat het langer duurt voordat men in slaap valt.
• PLMS (Periodic Leg Movements in Sleep) - beenbewegingen tijdens slaap.
• PLMA (Periodic Leg Movements with Arousal) - bewegingen tijdens slaap die leiden tot een lichter stadium van de slaap of tot wakker worden.

Ekbom heeft in zijn eerste publicatie een soldaat beschreven die zo krachtig trapte dat zijn buren in de tent planken moesten plaatsen om zich te beschermen.⁴

RLS-patiënt: "Het begint met een puls die ongeveer elke 20 seconden optreedt en dan worden de tussenpozen korter, tot elke 5 seconden. Dan weet je dat je echt in de problemen zit en wordt het verlangen om de benen te bewegen en rond te lopen overweldigend."

Omdat rust vaak RLS-symptomen veroorzaakt, vermijden patiënten activiteiten waarbij men lang moet zitten, zoals lange reizen of naar de film gaan.

RLS kan schommelen in ernst en ook voor perioden verdwijnen. Van de patiënten heeft 15% remissies gehad die een maand of langer duurden, maar permanente remissies komen zelden voor.⁷ Op de lange termijn blijven de RLS-klachten bij sommige patiënten stabiel, maar bij ongeveer tweederde worden de symptomen steeds ernstiger.⁸ In sommige gevallen, zoals RLS secundair aan zwangerschap of medicatie, is het een tijdelijk verschijnsel, maar in de meeste gevallen is het een blijvende aandoening.

Deskundigen maken onderscheid in primair (idiopathisch) en secundair RLS. Bij secundair RLS is er sprake van een onderliggende aandoening die de klachten veroorzaakt.

Zowel de sensorische als de motorische symptomen verstoren de slaap en leiden daardoor tot vermindering van de slaapkwaliteit en vermoeidheid overdag. De acathisie veroorzaakt vooral inslaapproblemen en PLM's veroorzaken doorslaapproblemen. De slaapproblemen verminderen de kwaliteit van leven van RLS-patiënten.^5,6

De symptomen treden meestal rond bedtijd of tijdens de nacht op, als de patiënt in rust is, zit of ligt. Hoe comfortabeler de houding van de patiënt, hoe groter de kans dat de symptomen optreden. Beweging verlicht de symptomen onmiddellijk en voortdurende beweging, zoals lopen, biedt continue verlichting.

Als de patiënt echter stopt met bewegen keren de symptomen meestal terug. Negeren van de drang om te bewegen kan leiden tot progressieve verergering van de acathisie, tot de patiënt de benen beweegt of de benen onwillekeurige trekkende bewegingen gaan maken.

Verstoring van de slaap
acathisie	vooral inslaapproblemen
PLM's	doorslaapproblemen

RLS veroorzaakt slaapverstoring, wat invloed heeft op zowel de patiënt als diens partner.
Hier zijn verschillende redenen voor aan te wijzen:

• De symptomen van RLS, waaronder de sensorische symptomen dysesthesie en paresthesie en de motorische symptomen PLMW, treden meestal op als men gaat liggen en probeert te ontspannen. Dit leidt ertoe dat de patiënt moeilijk in slaap kan komen.
• Mensen met RLS kunnen ook problemen hebben met doorslapen, vaak vanwege PLMS, wat vaak leidt tot een lichtere slaap. Soms meldt de partner van de patiënt PLMS voordat deze zelf sensorische symptomen ervaart.⁹ De drang om te bewegen en/of de PLMS kunnen de patiënt doen ontwaken en ertoe leiden dat deze een aantal malen per nacht op moet staan om te bewegen.^8,10,11
• De RLS-symptomen zelf veroorzaken hinder. Mensen met RLS ervaren ze als erg vervelend en soms zelfs als pijnlijk.
• Patiënten zien zich genoodzaakt hun activiteiten te beperken om verergering van hun RLS-symptomen te voorkomen. Ze vermijden situaties waarin ze gedwongen worden om stil te zitten, bijvoorbeeld lange reizen per auto of vliegtuig of bioscoopbezoek. Ook zijn ze geneigd de normale dagelijkse activiteiten te verplaatsen naar de avond of de nacht.
• De slaapverstoring kan leiden tot excessieve vermoeidheid overdag met alle gevolgen voor het dagelijks functioneren van dien.

De exacte prevalentie van RLS is onbekend; in verscheidene publicaties staat beschreven dat 5-10% van de bevolking aan RLS lijdt.^14,16 RLS varieert echter in ernst en veel mensen met milde RLS-klachten, vragen niet om hulp of behandeling.

In de REST-studie, die is uitgevoerd in een aantal Europese landen, is vastgesteld dat 2,7% van de bevolking matig tot ernstige RLS-symptomen heeft. Dit wil zeggen dat ze 2-3 maal per week klachten hebben die een impact hebben op hun kwaliteit van leven.⁵

Uit een epidemiologische studie (DECODE) die in Nederland is uitgevoerd in 14 huisartenpraktijken, blijkt dat 6% van de personen aan RLS lijdt. Bij 25% hiervan gaat het om matig tot ernstig RLS.[76 ]

Uit dit onderzoek blijkt ook dat van de RLS-patiënten die uiteindelijk met hun klachten naar de huisarts gaan, maar 12,9% de juiste diagnose krijgt.^5,6 Dit heeft mogelijk te maken met de manier waarop patiënten hun klachten omschrijven maar ook met onbekendheid van artsen met het ziektebeeld. Zij denken bij een patiënt die zich presenteert met slaap- en vermoeidheidsklachten, niet direct aan RLS.

Sommige mensen lopen meer risico van het ontwikkelen van RLS. Een aantal van de beschreven risicofactoren zijn in feite oorzaken van secundair RLS (zie verderop).

Leeftijd
RLS kan op elke leeftijd optreden, ook in de kindertijd en de adolescentie, maar komt vaker voor bij oudere mensen. De hogere prevalentie bij oudere mensen is het gevolg van voortgezette incidentie in combinatie met het typisch chronische verloop van RLS, waarbij de symptomen zelden verdwijnen en de ernst toeneemt met de leeftijd en de duur van de symptomen.^5,7,16,17

Geslacht en zwangerschap
Vrouwen hebben meer kans op het ontwikkelen van RLS dan mannen.¹⁸ Er is een relatie tussen zwangerschap en een toegenomen risico van RLS, mogelijk als gevolg van lage foliumzuurniveaus.^4,19,20 De symptomen verdwijnen meestal postpartum.

Andere personen die risico lopen
RLS wordt geassocieerd met verscheidene gezondheids- en levensstijlkenmerken.^14,20

Gezondheidskenmerken

• IJzergebreksanemie
• Nierfalen in het eindstadium
• Diabetes, een aandoening die de kans op RLS verviervoudigt (bij sommige mensen kan tegelijk diabetische nefropathie aanwezig zijn).
• Gebruik van bepaalde geneesmiddelen, bijvoorbeeld neuroleptica, tricyclische antidepressiva en anti-epileptica.

Levensstijlkenmerken

• Sigaretten roken (minstens één pakje per dag)
• Hoge BMI (Body Mass Index)
• Gebrek aan lichaamsbeweging

RLS is een aandoening die door verstoring van de slaap een impact heeft op het dagelijks functioneren en de kwaliteit van leven van de patiënten. Desgevraagd geven alle patiënten aan dat de RLS-symptomen een negatieve impact hebben op de kwaliteit van hun leven; 36,3% meldt een hoge negatieve impact en 63,7% enige negatieve impact.⁵

REST-studie
Onlangs is het verlies van kwaliteit van leven bij RLS officieel gedocumenteerd in de REST-studie, een multinationaal epidemiologisch onderzoek onder de algemene populatie.⁶ De kwaliteit van leven is daarin gemeten met behulp van de SF-36. Dit is een vragenlijst waarbij naar verschillende aspecten van de kwaliteit van leven wordt gekeken. Wanneer de resultaten worden vergeleken met andere, meer geaccepteerde ziektebeelden blijkt dat RLS een behoorlijke impact heeft op de kwaliteit van leven.

Uit de scores blijkt dat de kwaliteit van leven afneemt naarmate de ernst en de duur van de RLS-symptomen toenemen. Patiënten vinden van de RLS-symptomen het niet in slaap kunnen vallen en de verstoorde/ onderbroken/ slechte kwaliteit van de slaap, het meest onaangenaam.⁶ Inderdaad geldt RLS als een belangrijke oorzaak van slapeloosheid.¹ Daarnaast noemen patiënten pijn een oorzaak van het RLS ongemak.⁶

RLS-patiënt: "Ik val bijna direct in slaap; word 2 uur later wakker; ga naar beneden en loop daar een uur of twee rond en ga dan weer slapen."

Bij RLS kan men onderscheid maken tussen primair (idiopathisch) en secundair RLS. RLS kan optreden als primaire aandoening of secundair aan andere aandoeningen. Secundair RLS herstelt vaak zodra de onderliggende oorzaak behandeld is. Het voorkomen van RLS symptomen kan variabel zijn en gedurende slechts een beperkte tijd optreden. Als de symptomen beginnen in de vroege volwassenheid en ertoe leiden dat men behandeling vraagt, worden de symptomen in de loop van de tijd ernstiger en frequenter.⁷

Onderzoek in de afgelopen twintig jaar heeft geleid tot de conclusie dat de hersenen en niet de benen, de bron van de RLS-symptomen vormen en dat disfunctie binnen centrale dopaminerge systemen erbij betrokken is.

Er zijn ook steeds meer aanwijzingen dat primair RLS vaak op jongere leeftijd begint en een tragere progressie kent dan RLS die secundair is aan andere aandoeningen.³

RLS kan optreden als gevolg van andere onderliggende aandoeningen of medische situaties waarin een patiënt verkeert. In die gevallen spreekt men van secundair RLS. Hieronder volgt een aantal oorzaken waarbij secundair RLS kan optreden.

Er is een duidelijk verband tussen secundair RLS en ijzerdeficiëntie. Tussen de ferritinespiegels in het serum en de ernst van RLS is een correlatie gevonden, vooral als de ferritinespiegels in het serum lager zijn dan 50 µg/l.²¹

Het kan zijn dat een patiënt zich bij de arts meldt met symptomen van anemie, zoals vermoeidheid, hoofdpijn, licht gevoel in het hoofd, kortademigheid en hartkloppingen.

RLS kan ook een symptoom zijn van een onderliggende aandoening, waarbij de ijzerdeficiëntie eerder niet herkend is. Het kan goed zijn om, als ijzerdeficiëntie wordt vermoed bij mensen die recent gediagnosticeerd zijn met RLS, het serumferritine te laten bepalen.

RLS treedt vaak op tijdens de zwangerschap, namelijk bij circa 20% van de zwangerschappen.³ RLS in de zwangerschap kan ernstig zijn en de slaap verstoren. De symptomen kunnen de laatste vier weken van de zwangerschap afnemen en verdwijnen in de meeste gevallen binnen een paar weken na de bevalling.

Mogelijk is RLS in de zwangerschap te wijten aan problemen met het handhaven van de ijzerniveaus, maar nader onderzoek op dit gebied is nodig.³ Er is ook een relatie gevonden tussen foliumzuurspiegels en RLS.²²

Het is verstandig om patiënten met uremie naar RLS-symptomen te vragen. Dit treedt op bij tot 50% van de patiënten met nierfalen in het eindstadium ²³ en is mogelijk gerelateerd aan een gebrek aan beschikbaarheid van ijzer of in sommige gevallen aan neuropathie.

RLS kan erg onaangenaam zijn en gevolgen hebben voor patiënten die gedialyseerd worden, vooral wanneer zij tijdens het dialyseproces geïmmobiliseerd zijn. Het kan zelfs een reden zijn om te stoppen met de dialyse.¹¹

Hoewel het waarschijnlijk is dat RLS verdwijnt of verbetert na niertransplantatie geldt dat niet voor dialyse. De reden daarvoor is niet bekend, maar kan te maken hebben met het ijzermetabolisme.²⁴

Patiënten met perifere neuropathie - bijvoorbeeld als gevolg van diabetes mellitus, uremie, reumatoïde artritis, alcoholmisbruik, vitamine B12-deficiëntie, syndroom van Sjögren of idiopathische polyneuropathie - kunnen RLS-achtige symptomen melden.^3,25

Het is mogelijk dat het gebruik of het stoppen van medicatie RLS verergert of induceert. Het is opmerkelijk dat tot de geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze RLS verergeren (bijvoorbeeld neuroleptica) dopamine-antagonisten zijn.

• Neuroleptica
• Lithium
• Bètablokkers
• Tricyclische antidepressiva
• Anti-epileptica
• Coffeïne
• Alcohol
• Stoppen met het gebruik van sedativa
• SSRI's

NB: De exacte relatie tussen deze geneesmiddelen en RLS is niet bekend.²⁶

Naast de bekende oorzaken van secundair RLS kan de aandoening voorkomen bij mensen die over het algemeen een slechte gezondheid hebben. Uit een vragenlijstonderzoek is gebleken dat RLS gerelateerd is aan het roken van sigaretten (minstens één pakje per dag), obesitas en gebrek aan lichaamsbeweging.¹⁴

Er is sterk bewijs voor een genetische oorzaak van RLS. Uit een studie onder twaalf identieke tweelingen waarbij ten minste één van beide RLS had, bleek dat bij tien van de tweelingen de andere helft ook RLS-symptomen had.

De ernst van de RLS, de leeftijd waarop de aandoening begon en de symptoombeschrijving varieerden vaak tussen de helften van een tweeling. Dit geeft mogelijk aan dat er sprake is van een omgevingsinvloed op het verloop van RLS.²⁷ De sterke correlatie met RLS en een positieve familieanamnese wijzen mogelijk op een autosomale dominante wijze van overerving.⁹

Er komt steeds meer bewijs dat er bij RLS sprake is van afwijkingen in de dopaminerge functie.

Observationeel bewijs

• Het optreden van RLS-symptomen, die vaak laat op de avond beginnen, valt samen met de laagste niveaus van dopamine-activiteit.²⁸
• IJzerdeficiëntie verergert RLS. Dat is van belang omdat ijzer deel uitmaakt van de tyrosinehydroxylasemolecule, het snelheidsbepalende enzym bij de synthese van dopamine.

Farmacologische bewijs

• Levodopa en dopamine-agonisten verminderen de symptomen.²⁹
• Dopamine-antagonisten verergeren de symptomen.¹¹

Beeldvormend onderzoek van de hersenen
Met behulp van de beeldvormende PET/SPECT-onderzoeken in de hersenen heeft men kleine maar significante dalingen van de dopamine-activiteit in het corpus striatum gevonden van RLS patiënten.^30,31,32

Bij RLS is geen sprake van striatale atrofie. En in tegenstelling tot hetgeen geldt bij de ziekte van Parkinson is er bij RLS ook geen aanwijzing voor neurodegeneratie van de dopaminerge systemen.

IJzerdeficiëntie in de hersenen bij primair RLS
De associatie van RLS met ziektebeelden zoals ijzergebreksanemie, zwangerschap en nierinsufficiëntie wijzen op een link met ijzerdeficiëntie. Er zijn aanwijzingen dat ijzerdeficiëntie ook een belangrijke rol speelt bij primair RLS. Uit onderzoek is gebleken dat de ijzerconcentraties in het CZS gereduceerd zijn bij patiënten met RLS.³

Relatie tussen ijzer en het dopaminerge systeem
Er zijn verschillende verklaringen mogelijk voor de relatie tussen ijzer en de dopaminerge afwijkingen die naar voren komen uit farmacologisch en PET/SPECT-onderzoek bij RLS:

• IJzerdeficiëntie kan de oorzaak zijn van de dopaminerge afwijkingen.
• Het ijzer en de dopaminerge afwijkingen kunnen beide veroorzaakt worden door een ander mechanisme, dat ook RLS veroorzaakt.

In feite zijn er meerdere redenen om te veronderstellen dat ijzerdeficiëntie een rol speelt bij het veroorzaken van RLS door invloed op het dopaminerge systeem. Tyrosinehydroxylase, het snelheidsbepalende enzym voor de synthese van dopamine, bevat ijzer.³

Daarom is het niet verrassend dat onvoldoende ijzer in de hersenen van invloed is op de dopaminerge functie. Of echter centrale ijzerdeficiëntie de primaire oorzaak van RLS is of dat dit fungeert als een trigger of een verergerende factor bij mensen die een dispositie hebben voor het ontwikkelen van RLS, blijft een open vraag.²⁵

Het is mogelijk dat het dopaminesysteem niet het enige neurotransmitter systeem is dat betrokken is bij de pathogenese van RLS; het endogene opioïdsysteem kan ook een rol spelen. Opioïden kunnen een gunstige invloed hebben bij RLS, een effect dat wordt tenietgedaan door naloxon, een opiaatantagonist³³ of pimozide, een dopamine-antagonist.³⁵

Ook zijn er aanwijzingen dat gamma-aminoboterzuur (GABA) en serotonerge systemen een rol spelen.²⁰ Mensen die selectieve serotoninereceptorremmers gebruiken hebben bijvoorbeeld meer kans op het krijgen van RLS.¹⁸

Corpus striatum
Het corpus striatum van de basale ganglia (caudate nucleus en putamen) lijkt een cruciale rol te spelen, zoals aangetoond met functionele beeldvorming van de hersenen.

Cerebrale cortex
De cerebrale cortex lijkt geen belangrijke rol te spelen bij RLS. In studies zijn geen corticale prepotentialen gevonden met RLS of PLM's, of een andere indicatie van een primaire corticale betrokkenheid.³

Ruggengraat
De ruggengraat kan betrokken zijn bij het ontstaan van PLM's. Het is mogelijk dat 'pacers' (bepaalde neuronen) in het ruggenmerg verantwoordelijk zijn voor de periodiciteit van PLM's. Bij RLS is sprake van een verhoogde exciteerbaarheid (verhoogde activiteit) van het merg, wat leidt tot onwillekeurige bewegingen.³

Omdat mensen met RLS of de ziekte van Parkinson reageren op dopamine-agonisten en beide aandoeningen geassocieerd zijn met PLM's, rijst de vraag of de twee aandoeningen gerelateerd zijn.³ Bovendien suggereert functionele beeldvorming bescheiden overeenkomsten, zoals verminderd dopaminerg functioneren in het striatum.

Er is geopperd dat RLS zich zou kunnen ontwikkelen tot de ziekte van Parkinson. Een studie onder 79 patiënten met zowel de ziekte van Parkinson als RLS laat echter zien dat deze relatie er waarschijnlijk niet is.³ Uit deze studie blijkt dat:

• De symptomen van de ziekte van Parkinson voorafgingen aan de RLS-symptomen.
• Deze patiënten ouder waren bij het begin van de RLS-symptomen.
• Het minder waarschijnlijk was dat zij RLS in de familie hadden.
• Zij lagere ferritinespiegels hadden dan mensen die alleen RLS hebben.

Daarom is RLS bij de ziekte van Parkinson mogelijk een teken van ijzerdeficiëntie en zouden bij de twee aandoeningen aparte dopaminerge systemen betrokken kunnen zijn.

Het belangrijkste verschil tussen de pathofysiologie van de twee aandoeningen is dat de ziekte van Parkinson een neurodegeneratieve ziekte is, d.w.z. dat sprake is van celdisfunctie gevolgd door afsterven van dopamine synthetiserende cellen. Bij RLS is er sprake van afwijkingen in de dopaminerge functie, zonder afsterving van cellen.

De afgelopen 20 jaar is de diagnose RLS ingeburgerd geraakt. Er zijn diagnostische criteria vastgesteld en scoringsschalen ontwikkeld voor het vaststellen van de ernst van RLS. Omdat er geen betrouwbare specifieke test voor RLS bestaat, is in sommige gevallen verder onderzoek noodzakelijk om andere aandoeningen uit te sluiten.

Omdat in de medische wereld nog steeds weinig bekend is over RLS, krijgen veel patiënten met RLS een verkeerde diagnose. Dit kan leiden tot het voorschrijven van onjuiste medicatie, met alle gevolgen van dien. Het is belangrijk dat artsen op de hoogte zijn van de diagnostische criteria voor RLS.

De International RLS Study Group (IRLSSG) heeft vier essentiële diagnostische criteria gevalideerd voor RLS. Deze criteria vormen nu de basis voor het uitsluiten of bevestigen van de diagnose RLS.

Criteria voor de diagnose RLS
Criterium 1	Drang om de benen te bewegen, meestal vergezeld van onplezierige gewaarwordingen/sensaties in de benen.
Criterium 2	De drang om te bewegen of onplezierige gewaarwordingen beginnen of verergeren tijdens perioden van rust of inactiviteit zoals liggen of zitten.
Criterium 3	De drang om te bewegen of de onplezierige gewaarwordingen worden geheel of gedeeltelijk verlicht door beweging zoals lopen of strekken, tenminste zolang de activiteit voortduurt.
Criterium 4	De drang om te bewegen of de onplezierige gewaarwordingen zijn heviger in de avond en nacht dan overdag of treden alleen 's avonds of 's nachts op.

Een drang om de benen te bewegen, meestal vergezeld van onplezierige gewaarwordingen/sensaties in de benen.

Soms is de drang om te bewegen aanwezig zonder de onprettige gewaarwordingen en soms zijn, naast de benen, ook de armen of andere lichaamsdelen erbij betrokken. De drang om te bewegen bij RLS mag niet worden verward met onbewust herhalend gedrag zoals met de voet tikken of het gevoel dat veroorzaakt wordt door een stijf been of door krampen.

Veel patiënten vinden het moeilijk hun symptomen op een nauwkeurige en uniforme manier te beschrijven. Het gebrek aan specifieke taal om RLS duidelijk te beschrijven verhoogt het risico van een verkeerde diagnose. De meeste patiënten beschrijven de symptomen als trekken, kruipen (van mieren in de benen), rillen, tinteling, jeuk, pijn of branden.

Het onplezierige gevoel:

• Zit meestal in de kuiten maar soms ook in de dijen of voeten.
• Kan bilateraal of unilateraal zijn.
• Zit diep, d.w.z. wordt niet als onderhuids ervaren.

De drang om te bewegen of onplezierige gewaarwordingen beginnen of verergeren tijdens perioden van rust of inactiviteit zoals liggen of zitten.

De onplezierige symptomen worden voorafgegaan door rust of inactiviteit - zoals liggen in bed, zitten in een bioscoop of reizen in een auto of een vliegtuig. Rust betekent in dit geval zowel fysieke rust als afname van de psychische alertheid. Er zijn aanwijzingen dat toename van de alertheid, zelfs tijdens zitten of liggen, de symptomen kan verminderen. Patiënten geven inderdaad aan dat ze technieken hanteren zoals een intens gesprek voeren of een computergame spelen om de ernst van de symptomen te verminderen.³⁵

Hoewel 'zitten of liggen' in dit criterium met name genoemd worden, wordt algemeen aangenomen dat elke rustpositie aan de symptomen vooraf kan gaan, mits die rusttoestand lang genoeg duurt. Hoe meer rust in de positie en hoe langer deze positie duurt, des te waarschijnlijker het wordt dat de symptomen optreden. Pijn of hinder door circulatieproblemen of stijfheid door langdurig zitten of liggen in een vaste positie mogen echter nooit verward worden met RLS-symptomen.

De drang om te bewegen of de onplezierige gewaarwordingen worden geheel of gedeeltelijk verlicht door beweging zoals lopen of strekken, tenminste zolang de activiteit voortduurt.

De verlichting van symptomen door beweging begint over het algemeen kort nadat de activiteit begint. De verlichting van symptomen door beweging is niet altijd volledig. Patiënten hebben vaak het idee dat de RLS-symptomen weer beginnen zodra ze met bewegen stoppen.⁹

Omdat het de beweging zelf is die de symptomen verlicht moet het effect voortduren zolang de activiteit voortduurt. Het lopen, strekken of buigen waarvan patiënten met RLS gebruikmaken om hun symptomen te verlichten zijn willekeurig in de zin dat patiënten zelf kiezen welke beweging ze uitvoeren ter verlichting van hun klachten. Het gedwongen worden om te bewegen gebeurt echter onwillekeurig.

De drang om te bewegen of de onplezierige gewaarwordingen zijn heviger in de avond en nacht dan overdag of treden alleen 's avonds of 's nachts op.

Als symptomen zeer ernstig zijn, is het mogelijk dat de verslechtering 's nachts niet opgemerkt wordt door de patiënt.³⁵ Symptomen treden zelden 's ochtends op; ze zijn 's nachts erger als de patiënt in bed ligt voordat hij in slaap valt of als hij 's nachts wakker wordt. Dat symptomen vaker in de avond en nacht optreden heeft waarschijnlijk te maken met circadiane verschillen in dopaminespiegels en wordt niet alleen veroorzaakt doordat de patiënt 's avonds en 's nachts meer rust.⁸

Als een arts bij een patiënt RLS vermoedt, kan hij het beste de vier diagnostische criteria hanteren. Om het verdere beleid te kunnen bepalen is het noodzakelijk om te weten te komen of er sprake is van primair of secundair RLS.²⁰

Het is ook belangrijk om een goed beeld te krijgen van de medicatiehistorie, omdat RLS veroorzaakt of versterkt kan worden door bepaalde geneesmiddelen.

Verdere vraagstelling kan helpen bij het vaststellen van de etiologie en impact van RLS:

• Verstoren de klachten het in slaap vallen of het weer in slaap komen of ligt de patiënt er 's nachts wakker van?
• Meldt de patiënt gevolgen overdag, zoals vermoeidheid, slaperigheid, verwardheid, gebrek aan aandacht?
• Meldt de partner dat de benen of armen van de patiënt tijdens de slaap trekkingen vertonen?
• Is er enige aanwijzing voor secundaire oorzaken van RLS zoals ijzergebreksanemie of nierfalen? Is de patiënt zwanger?
• Melden familieleden soortgelijke symptomen? Zijn familieleden gediagnosticeerd met RLS?
• Is verder onderzoek noodzakelijk, bijvoorbeeld slaaponderzoek, zenuwgeleidingsonderzoek? Deze zijn zeer zelden noodzakelijk.

Ondersteunende klinische en bijbehorende kenmerken
De IRLSSG noemt ook een aantal ondersteunende (klinische) kenmerken bij RLS die niet noodzakelijk zijn voor het stellen van de diagnose maar die vaak voorkomen bij mensen met RLS. Zij kunnen helpen bij het bevestigen van de diagnose RLS, vooral in niet-eenduidige gevallen.^35,36

Reactie op dopaminerge behandeling
Verlichting van symptomen door dopaminerge stoffen. Uit verscheidene studies is gebleken dat levodopa en dopamine-agonisten de RLS-symptomen bij circa 90% van de patiënten verbeteren.¹¹

Familieanamnese
Een positieve familieanamnese voor RLS kan aanwezig zijn. In één onderzoek meldde circa 70% van de patiënten een positieve familieanamnese en de bevindingen suggereerden een autosomaal dominante wijze van overerving.³⁷

Periodic Limb Movements in Sleep (PLMS)
Hoewel de aanwezigheid van PLMS niet specifiek is voor RLS, ondersteunt een verhoogde PLMS Index de diagnose RLS. Een PLMS Index van ≥5 bewegingen per uur wordt als pathologisch beschouwd; het is niet ongebruikelijk dat RLS-patiënten 50-100 PLMS/uur hebben.

PLMS treden op bij circa 80% van de mensen met RLS en kunnen objectief worden gemeten met behulp van polysomnografie (zie verder).⁸

Medicatiehistorie
Een nauwgezette beoordeling van de huidige medicatie van de patiënt (inclusief OTC-preparaten) is een noodzakelijk onderdeel van het afnemen van de anamnese. Het is mogelijk dat sommige geneesmiddelen RLS kunnen verergeren; het is dus de moeite waard om te vragen of het begin van de symptomen gerelateerd is aan een verandering in medicatie.

Dopamine-antagonisten
Omdat verondersteld wordt dat de pathogenese van RLS het dopaminerg systeem van de hersenen betreft, is het verstandig bij RLS-patiënten het gebruik van dopamine-antagonisten te vermijden. Het is interessant dat het anti-emeticum domperidon, een perifeer werkende dopamine-antagonist die niet direct de bloedhersenbarrière passeert, geen effect heeft op RLS-symptomen.

Alcohol
Hoewel bekend is dat alcohol slaappatronen verstoort, waardoor de REM-slaap vermindert en de PMLs toenemen, is niet bekend of alcohol RLS-symptomen verergert door een specifiek effect of gewoon als gevolg van een algehele verslechtering van de slaap. Incidentele waarnemingen suggereren echter dat sommige patiënten met RLS baat hebben bij het vermijden van alcohol, omdat zij verslechtering van de symptomen melden naarmate zij meer alcohol gebruiken.

Coffeïne
Er is een relatie verondersteld tussen coffeïne en RLS.³⁸ Het is echter in recent onderzoek niet gelukt dit te bevestigen.¹⁸

Roken
Roken verergert mogelijk RLS.^14,18 Resultaten van onderzoeken zijn niet eenduidig.³⁹

Middelen die mogelijk te maken hebben met RLS

• Neuroleptica
• Lithium
• Bètablokkers
• Tricyclische antidepressiva
• Anticonvulsiva
• Coffeïne
• Alcohol
• Sedativa (stoppen ervan)

Klinisch onderzoek om andere oorzaken uit te sluiten
Een kort lichamelijk onderzoek, met een neurologische beoordeling van de benen, is noodzakelijk. Bij mensen met primair RLS zijn hierbij normale neurologische bevindingen te verwachten. Lichamelijk onderzoek is noodzakelijk om andere oorzaken van pijn in de benen, zoals vaataandoeningen, uit te sluiten

Laboratoriumonderzoek
Hoewel niet geïndiceerd bij alle patiënten, kan laboratoriumonderzoek worden verricht bij vermoeden van secundair RLS.

Laboratoriumonderzoek:

• volledige bloedtelling (anemie)
• ureum en elektrolyten (nierfalen)
• serumferritine en ijzerbindingsvermogen (ijzerdeficiëntie)
• nuchter plasmaglucose (diabetes mellitus)
• reumafactor (reumatoïde artritis)

Deze lijst is niet uitputtend en onderzoek moet gebaseerd zijn op anamnese en onderzoek van de patiënt.

Hoewel de diagnose RLS gebaseerd is op de klinische anamnese, kan specialistisch onderzoek geïndiceerd zijn om:

• De diagnose RLS te bevestigen.
• Andere oorzaken van de symptomen uit te sluiten.
• Bewijs te verkrijgen voor secundair RLS.

Polysomnografie is een test waarbij gedurende een hele nacht verscheidene fysiologische variabelen geregistreerd worden, waaronder EEG, hartritme en ademhaling. Hoewel deze test niet routinematig wordt uitgevoerd, kan hij gebruikt worden voor de detectie van PLMS en micro-arousals (korte perioden van waakzaamheid) bij de meeste personen met RLS.

PLMS vormt de meest voorkomende afwijking bij RLS die objectief kan worden gemeten tijdens polysomnografie gedurende de nacht. Meer dan 80% van de mensen met RLS heeft PLMS. De PLMS Index (PLMI) is het aantal bewegingen per uur slaap: een PLMI boven de 5 wordt soms gebruikt ter ondersteuning van de diagnose RLS.³⁵

Bij een Suggested Immobilisation Test (SIT), die meestal wordt uitgevoerd in een slaaplaboratorium vóór het naar bed gaan, zit de patiënt 60 minuten lang op een bed met de benen gestrekt en krijgt de instructie niet te bewegen en niet in slaap te vallen. Het aantal beenbewegingen per uur (de SIT-index) wordt gemeten met elektromyografie (EMG) van de voorste tibiaspieren aan beide zijden.

Bij mensen met RLS blijkt in 80% van de gevallen de SIT-index >40 te zijn. Een voordeel van deze test boven polysomnografie is dat er geen registratie gedurende de nacht nodig is; het is een objectieve maat van de RLS-bewegingen gedurende het wakker zijn.³⁵

Needle elektromyogram (EMG) kan nuttig zijn als neuropathie wordt vermoed. Sensorisch verlies is geen kenmerk van RLS. Zenuwgeleidingsonderzoek is dus alleen aangewezen voor de differentiële diagnose van patiënten met symptomen van neuropathie (zelfs als neurologisch onderzoek normale waarden heeft opgeleverd), dat wil zeggen voor het onderzoeken van mogelijke dubbele pathologie.

Het is belangrijk om RLS bij ouderen te herkennen, omdat een verkeerde diagnose kan leiden tot onjuist voorschrijven van benzodiazepinen bij oudere RLS-patiënten. Een specifiek probleem van het gebruik van benzodiazepinen bij ouderen is het risico van valpartijen en gebroken heupen. Bovendien wordt chronisch gebruik van benzodiazepinen geassocieerd met afhankelijkheid - zowel geestelijk als lichamelijk - en tolerantie.

RLS kan op elke leeftijd optreden, ook bij kinderen en adolescenten. De symptomen zijn steeds hetzelfde.⁷ RLS wordt vaak bij jongeren niet verwacht en er kan dus gemakkelijk een verkeerde diagnose worden gesteld.

De presentatie varieert met de leeftijd van het kind, maar de gevolgen van RLS uiten zich vaak als slaapproblemen of als cognitieve of gedragsproblemen. Ouders kunnen nagaan of er bij het kind of in de familie sprake is van RLS-symptomen.⁴⁰

Groepijnen
Kinderen met RLS kunnen als symptoom problemen met hun benen hebben; ze zijn vaak te jong om een nauwkeuriger beschrijving te geven en het probleem kan worden toegeschreven aan ‘groeipijnen’. Er zijn meldingen van patiënten die in hun jeugd gediagnosticeerd zijn met ‘groeipijnen’ en bij wie de symptomen toen ze volwassen waren in de vorm van RLS bleven bestaan. Eigenlijk is het begrip ‘groeipijnen’ vaag, omdat niet is aangetoond dat groei tot pijn leidt.²² Daarom is het raadzaam RLS te overwegen bij alle kinderen die ’s nachts last van hun benen hebben en die niet lijden aan een vaataandoening of een spierziekte.

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)
De motorische rusteloosheid die ’s nachts optreedt en ook voor het slapengaan kan optreden bij kinderen met RLS en de gedragsgevolgen overdag van slecht slapen kunnen leiden tot een verkeerde diagnose of een verwijzing voor ADHD. RLS moet daarom worden overwogen bij kinderen of tieners wanneer ADHD vermoed wordt.

PLMS kan direct leiden tot symptomen van ADHD door verstoring van de slaap. Andere mogelijke verklaringen voor het verband tussen ADHD en RLS/PLMS zijn een genetische koppeling, dat bij beide sprake kan zijn van een dopaminerge disfunctie of allebei.

Verscheidene aandoeningen kunnen met RLS verward worden, maar de meeste kunnen gemakkelijk worden uitgesloten als men de IRLSSG-criteria aanhoudt. Lichamelijk , laboratrium en specialistisch onderzoek zullen ook helpen bij het uitsluiten van andere oorzaken.¹³

Slaapstoornissen

• Slaapapneusyndroom
• Myoclonus bij het in slaap vallen
• Slapeloosheid
• REM-slaap-gedrags-stoornis

Andere aandoeningen

• Perifere neuropathie
• Druk op de laterale cutane zenuw (meralgia paresthetica)
• Vaatziekte (claudicatio intermittens, spataderen)
• Door neurolepticum geïnduceerde bewegingsonrust
• Spierkrampen
• Onaangenaam gevoel in een bepaalde positie

Slaapapneusyndroom
Bij slaapapneu stopt de ademhaling tijdens de slaap. De voorbijgaande episoden kunnen een centrale of een lokale obstructieve oorzaak hebben. Hoewel deze aandoening een andere oorsprong heeft dan RLS, kan slaapapneusyndroom soms diagnostische problemen veroorzaken, vooral omdat tijdens slaaponderzoek bij deze personen vaak PLMS wordt geconstateerd. Bij dergelijke patiënten zouden echter de sensorimotorische symptomen overdag en de verlichting daarvan door beweging, zoals gemeld bij RLS, niet moeten voorkomen.

Myoclonus bij het in slaap vallen
Mycloclonus bij het in slaap vallen is de bekende 'trekking' die iedereen zo nu en dan ervaart voordat hij in slaap valt. Dit is niet pathologisch. Het is onwaarschijnlijk dat mensen die myoclonus bij het in slaap vallen ervaren voldoen aan de vier diagnostische criteria voor RLS. Hoewel mycloclonus bij het in slaap vallen kan worden verward met PLMS, wordt het daarvan onderscheiden doordat het meestal tijdens het eerste of langzame-golf stadium van de slaap optreedt. Het verschilt ook van PLMS in frequentie en duur. Ook hier geldt dat patiënten de klassieke sensorimotorische symptomen niet ervaren die typerend zijn voor RLS.

Perifere neuropathie
Patiënten met perifere neuropathie - bijvoorbeeld als gevolg van diabetes mellitus, uremie, reumatoïde artritis, alcoholmisbruik, vitamine B12-deficiëntie, syndroom van Sjögren of idiopathische polyneuropathie - kunnen RLS-achtige symptomen melden.

Het feit dat in de meeste gevallen de gewaarwordingen niet verlicht worden door beweging, onderscheidt neuropathie van RLS-symptomen. Bij sommige mensen kan het echter naast RLS voorkomen of kan de RLS secundair zijn aan de neuropathie. Uit een studie bij patiënten met polyneuropathie bleek de prevalentie van RLS 5% (gelijk aan de prevalentie in de algemene populatie), maar uit andere studies bleek een hogere prevalentie.

Meralgia paresthetica
Meralgia paraesthetica (gedeeltelijke gevoelloosheid met pijnlijke steken en prikkelingen aan de buitenzijde van de dij) wordt veroorzaakt door druk op de laterale cutane zenuw van het dijbeen, vaak als gevolg van obesitas. De symptomen verschillen van die van RLS in de zin dat elke activiteit die het gevolg is van heupextensie, bijvoorbeeld lopen, de aandoening kan verhevigen en activiteiten die flexie van de heup bevorderen de symptomen verminderen.

Vaatziekte
Perifere vaatziekte en spataderen moeten ook worden meegenomen bij de differentiële diagnose van RLS. Deze aandoeningen verschillen van RLS in die zin dat de pijn in de kuit die optreedt bij perifere vaatziekte (claudicatio intermittens of etalagebenen) meestal wordt veroorzaakt door activiteit en ophoudt na rust. Bij klinisch onderzoek worden er bij personen met spataderen vaak dilataties gevonden.

Door een neurolepticum geïnduceerde acathisie
Door een neurolepticum geïnduceerde acathisie is een motorische rusteloosheid die veroorzaakt wordt door dopaminereceptorblokkerende antipsychotica. De overeenkomst van deze symptomen met die van RLS kunnen verwarring veroorzaken. PLM's komen echter bij door een neurolepticum geïnduceerde acathisie minder voor dan bij RLS. Bovendien is door een neurolepticum geïnduceerde acathisie vaak niet erger gedurende de nacht of in rust. Uit een goede anamnese (inclusief een overzicht van de gebruikte geneesmiddelen) kan blijken of geneesmiddelen de oorzaak van de symptomen zijn.

Het feit dat een patiënt voor zijn symptomen een arts heeft geraadpleegd, betekent waarschijnlijk dat de RLS-symptomen ernstig genoeg zijn om behandeling te rechtvaardigen. Om de ernst van de RLS-symptomen te beoordelen is er een meetinstrument ontwikkeld: de IRLS-rating scale. Daarnaast gebruiken onderzoekers een meetinstrument om de kwantiteit en de kwaliteit van de slaap van mensen met RLS te bepalen: de (Medical Outcomes Study) MOS Sleep scale.

IRLS-rating scale
De IRLS-rating scale is de meest gehanteerde schaal om de ernst van RLS vast te stellen. De IRLS-rating scale is een gevalideerde vragenlijst die in verscheidene onderzoeken is gebruikt.^36,41 Deze rating scale meet het niveau van de ernst van het ziektebeeld op een schaal van 0 - 40 punten. De vragenlijst kent tien items. Ieder item heeft de volgende scoringsmogelijkheden:

Ernst RLS	Score
geen	0
mild	1
matig	2
ernstig	3
zeer ernstig	4

Het totaal van de scores van de tien items geeft de ernst van het ziektebeeld bij de patiënt weer. De maximumscore is 40 punten.

IRLS-rating scale klik hier. [Opent in nieuw scherm]

MOS Sleep scale
De MOS Sleep scale is oorspronkelijk ontwikkeld voor een twee jaar durende studie bij patiënten met chronische aandoeningen, de MOS. De MOS Sleep scale wordt gebruikt voor het beoordelen van de slaaplatentie, de kwaliteit van de slaap en de slaperigheid overdag. De 12 items op de vragenlijst zijn gebaseerd op de resultaten van twee pilotstudies, waarbij de verschillende dimensies empirisch geverifieerd werden. Elke vraag op het formulier levert unieke informatie over de slaap. De MOS Sleep scale gebruikt men vaak bij klinisch onderzoek.

MOS Sleep scale klik hier. [Opent in nieuw scherm]

De optimale behandeling van RLS bestaat uit zowel niet-medicamenteuze als medicamenteuze therapieën, zoals leefstijlveranderingen en het gebruik van de juiste en tijdige medicatie. De ernst en frequentie van RLS-symptomen kunnen variëren en bij de lichtere vormen kan het veranderen van de leefstijl alleen al genoeg zijn.

Behandeldoelstellingen bij RLS
Het doel van de behandeling van RLS is de symptomen van de aandoening zoveel mogelijk te verlichten. Met als gevolg dat de slaap en het normale functioneren verbeteren en de kwaliteit van leven toeneemt. Effectieve behandeling moet dus gericht zijn op het verhelpen van de sensorimotorische stoornissen die door RLS worden veroorzaakt en de gevolgen ervan voor de slaap en kwaliteit van leven.

Het is belangrijk om patiënten met RLS eenvoudig advies te geven dat gericht is op het bevorderen van de slaap 's nachts en de alertheid overdag. Mensen met slaapproblemen passen hun leefpatroon vaak aan hun ziekte aan en het is van belang dit te herkennen. Hoewel het waarschijnlijk is dat symptomen van RLS zich juist ontwikkelen als de patiënt oververmoeid is, gebeurt het vaak dat patiënten met RLS juist het naar bed gaan uitstellen uit angst voor symptomen en omdat ze geloven dat ze sneller in slaap vallen als ze erg moe zijn.

Advies over verbetering van de slaap⁴²

• Zorgen voor een optimale slaapomgeving, die comfortabel donker en rustig is (goede slaaphygiëne).
• Naleven van een routine van elke avond op dezelfde tijd naar bed gaan en elke ochtend op dezelfde tijd wakker worden (om het dagritme te stabiliseren).
• Vermijden van dutjes. Een korte slaap - minder dan 10 minuten - in de vroege middag is geen probleem. Dutjes kunnen beter niet in de vroege avond worden gedaan.
• Lichaamsbeweging overdag kan helpen bij het verbeteren van de alertheid overdag en kan de slaap 's nachts bevorderen; lichaamsbeweging onmiddellijk voor het naar bed gaan kan slaap juist verstoren.
• Niet eten laat in de avond.
• Geen coffeïne laat op de dag.
• Lichamelijke en geestelijke ontspanning vóór het naar bed gaan kan helpen, bijvoorbeeld door een warm bad te nemen.

Medicatie kan in sommige gevallen RLS verergeren of induceren en dus moet de medicatie van de patiënt worden bekeken en dienovereenkomstig aangepast.^20,23 Van dopamine-antagonisten is bekend dat het RLS erger maakt en dit past bij de betrokkenheid van het dopaminerge systeem in de pathogenese van RLS.

Stoffen die RLS kunnen verslechteren^20,23

• Neuroleptica
• Lithium
• Bètablokkers
• Tricyclische antidepressiva
• Anti-epileptica
• Coffeïne
• Alcohol
• Stoppen met het gebruik van sedativa
• SSRI's

NB: De exacte relatie tussen deze stoffen en RLS is niet bekend.²⁶

Temperatuur
Een verandering in temperatuur kan tijdelijke verlichting bieden van de RLS-symptomen. Patiënten bereiken dat door beddengoed af te gooien, de benen buiten het bed te steken, een koele plek in het bed te zoeken of een warm bad te nemen.⁴ In een studie bij 300 patiënten met RLS meldde circa 40% dat veranderingen in temperatuur een effectieve strategie vormden. Gedacht wordt dat de temperatuurverandering als contrastimulus fungeert.³⁵

Over de ledematen wrijven
Over de benen wrijven is ook een methode die een contrastimulus geeft en kan de symptomen tijdelijk verlichten.⁴ Op soortgelijke wijze kan een whirlpoolbad sommige patiënten helpen.

TENS
Er zijn anekdotische meldingen van verbetering met transcutane elektrische zenuwstimulatie (TENS), hoewel het slechts een kleine studie bij zes RLS-patiënten betrof. Het ging om vibrerende stimuli boven de hiel gedurende vijftien minuten als in slaap vallen niet lukt.

Patiënten met matig tot ernstig idiopathisch RLS hebben medicamenteuze behandeling nodig om de symptomen van de aandoening te verlichten en zo het slaaptekort te verminderen en de kwaliteit van leven te verbeteren. Als er sprake is van secundair RLS is het belangrijk eerst de onderliggende oorzaak (bijvoorbeeld nierfalen, ijzergebreksanemie) aan te pakken.

Uit onderzoek blijkt echter dat de meeste patiënten geen adequate behandeling krijgen. Dit komt mogelijk doordat patiënten niet altijd de juiste diagnose krijgen.⁵

In 2006 zijn voor het eerst middelen geregistreerd voor de behandeling van RLS, namelijk ropinirol en pramipexol. Voor die tijd werden diverse middelen ingezet om RLS te behandelen.

Er zijn vijf categorieën farmacologische preparaten onderzocht voor de behandeling van RLS: dopamineprecursors, dopamine-agonisten, anti-epileptica, benzodiazepinen en opioïden. Behalve Adartrel® en Sifrol® is op dit moment geen enkel middel uit deze categorieën geregistreerd voor de behandeling van RLS.

NHG-Standaard M23 Slaapproblemen en slaapmiddelen

Het beleid bij de specifieke slaapstoornissen Restless legs syndroom en periodic leg movement disorder is volgens de NHG-Standaard als volgt.

Beleid
De patiënt moet proberen uitlokkende factoren zoals het gebruik van coffeïne en langdurig rechtop staan of zitten te vermijden (bij RLS). Indien mogelijk schrijft de huisarts geen antidepressiva of antipsychotica voor. Bij een ijzergebreksanemie geeft de huisarts ijzertherapie (zie NHG-Standaard Anemie).

Met RLS geassocieerde aandoeningen moeten worden gereguleerd. Vaak volstaat uitleg over de aandoening en geruststelling dat het geen teken van een ernstige onderliggende aandoening is.

Bij aanhoudende ernstige klachten kan de huisarts - eventueel in overleg met een neuroloog- een proefbehandeling met een dopamine-agonist of tijdelijk clonazepam (niet geregistreerd voor deze indicatie) overwegen of verwijzen naar een specialist op het gebied van RLS, respectievelijk PLMD (Zie Consultatie/Verwijzing).

Consultatie/verwijzing
Patiënten met vermoeden van RLS of PLMD met aanhoudende ernstige klachten ondanks (niet-)medicamenteuze adviezen: verwijzen naar een in RLS of PLMD gespecialiseerde neuroloog of slaapdeskundige.


NHG-Standaard M23 [opent in nieuw scherm]

Dopamineprecursors, zoals levodopa, komen terecht in de hersenen waar ze omgezet worden in dopamine. In een aantal publicaties van studies bij kleine groepen patiënten, staat beschreven dat levodopa de symptomen en de bijbehorende slaapproblemen van RLS verbetert ten opzichte van de startmetingen en placebo.^43,44,45,46 Er zijn met levodopa echter geen studies uitgevoerd bij grote aantallen patiënten.

Het gebruik van levodopa stuit ook op een aantal bezwaren:

• Augmentatie, het optreden van RLS-symptomen vroeger in de avond of eerder op de dag, soms vergezeld gaand van uitbreiding naar de romp/bovenste ledematen. Augmentatie treedt op bij 80% van de met levodopa behandelde patiënten.
• Rebound, het opnieuw optreden van RLS-symptomen tijdens de tweede helft van de nacht.

Het lijkt erop dat levodopa de RLS-klachten op den duur verergert. Dit maakt het middel minder geschikt voor de behandeling van het ziektebeeld.

Anti-epileptica
Sommige anti-epileptica, zoals gabapentine en carbamazepine, kunnen de RLS-symptomen verbeteren. Nadelen aan het gebruik van anti-epileptica zijn de dosisgerelateerde bijwerkingen die deze middelen ongeschikt maken voor gebruik bij RLS.

Benzodiazepinen
Patiënten met RLS kunnen baat hebben bij gebruik van benzodiazepinen zoals clonazepam. Benzodiazepinen hebben hun aangrijpingspunt in de hypothalamus, de thalamus en het limbische systeem en hebben een remmende werking op de CNS-activiteit.

Gebruik van benzodiazepinen leidt niet tot een vermindering van de specifieke RLS-klachten.⁶⁷ Al zijn er wel publicaties die duiden op een afname van PLMS.^3,67,68,69 Het effect van benzodiazepinen op RLS is voornamelijk toe te schrijven aan het feit dat de patiënt aan slapen toekomt, maar de middelen verminderen de RLS-symptomen niet.³

Aan het gebruik van benzodiazepinen kleeft een aantal nadelen:

1. slaperigheid overdag (voornamelijk bij de langwerkende middelen)
2. verminderd libido
3. risico van valpartijen, vooral bij oudere mensen
4. risico van verslaving
5. na langdurig gebruik kans op onttrekkingsverschijnselen

Patiënten die middelen gebruiken met een remmend effect op de activiteiten van het CNS, kunnen beter geen benzodiazepinen gebruiken of dienen goed gemonitord te worden.

Opioïden
Opioïden kunnen effectief zijn bij RLS-patiënten bij wie dopaminerge therapie geen effect heeft of leidt tot verergering van de klachten.^3,44,70 Het werkingsmechanisme van opioïden is niet duidelijk, maar er zijn aanwijzingen dat opioïden ook een werking hebben via het dopaminerge systeem.³⁴ Er is geen opioïd geregistreerd voor de behandeling van RLS.

Bij langdurig gebruik van opioïden bestaat de kans op misbruik en/of verslaving.

Hydrokinine
In het Farmacotherapeutisch Kompas wordt niet specifiek iets gemeld over Inhibin® (hydrokinine) bij RLS. Wel staat aangegeven dat het voor de indicatie nachtelijke spierkrampen niet effectief is. Ook bij RLS is Inhibin® niet effectief gebleken. ⁷⁸


Farmacotherapeutisch Kompas 2007 [opent in nieuw scherm]

Dopamine-agonisten zoals ropinirol, pergolide en pramipexol stimuleren dopaminereceptoren en hebben daardoor een dopamine-agonistisch effect. Deze middelen verminderen de symptomen van RLS en augmentatie komt aanzienlijk minder voor dan met levodopa.^47,48

Dopamine-agonisten zijn onder te verdelen in stoffen met een ergolidestructuur en stoffen met een niet-ergolidestructuur.


1. Dopamine-agonisten met ergolidestructuur
Dopamine-agonisten met een ergolidestructuur zoals pergolide zijn effectief in de vermindering van de RLS-symptomen. De effectiviteit van pergolide is aangetoond in een groot onderzoek⁴⁹ en een aantal kleinere studies.^{47,50,51,52,53}
Dopamine-agonisten met ergolidestructuur zijn niet geregistreerd voor RLS.

Het belangrijkste bezwaar tegen het gebruik van deze middelen is het risico van fibrose dat kan leiden tot hartklepafwijkingen, zelfs bij de lage doseringen die voor RLS gebruikelijk zijn.^55,56 Deze bijwerkingen hebben in de EU tot aanpassingen in de registratietekst geleid. In Nederland is pergolide om deze reden door het CBG aangewezen als tweedelijnsbehandeling bij de ziekte van Parkinson.⁵⁷


2. Dopamine-agonisten met niet-ergolidestructuur
Dopamine-agonisten met een niet-ergolidestructuur (pramipexol en ropinirol) zijn ook effectief in het verminderen van de symptomen van RLS. Met name voor ropinirol zijn veel gegevens beschikbaar die de werkzaamheid bij RLS aantonen bij grote groepen patiënten. Ropinirol is effectief gebleken op de IRLS, score, het verminderen van het aantal PLSM en het verbeteren van de slaap met behulp van de MOS score ^58,59,60 De werkzaamheid van pramipexol is onderzocht in twee open-label en twee dubbelblinde studies.^61,62,63,64

Deze dopamine-agonisten worden goed verdragen en hebben niet het risico van fibrose.⁴⁸

Het verdient aanbeveling de dosis stapsgewijs te verhogen tot het bereiken van effect, in verband met het mogelijk optreden van misselijkheid. Bij pramipexol en ropinirol is misselijkheid de meest voorkomende bijwerking.

Doseringsschema Adartrel® (ropinirol) [opent in nieuw scherm]
Doseringsschema Sifrol® (pramipexol) [opent in nieuw scherm]

Uitgaande van bovenstaande behandelmogelijkheden en de dopaminerge betrokkenheid bij RLS zijn de dopamine-agonisten en vooral die met een niet-ergolidestructuur, de aangewezen middelen voor medicamenteuze behandeling van deze aandoening.^2,71

De NHG-Standaard Slaapproblemen en slaapmiddelen (M23) adviseert bij aanhoudende ernstige klachten een proefbehandeling met een dopamine-agonist. Ook kan de arts volgens deze standaard voor een beperkte periode clonazepam geven.¹³