Cholesterol en triglyceriden worden in de bloedbaan vervoerd in lipoproteïnen. Deze bestaan uit een kern van cholesterolesters en triglyceriden en een schil van fosfolipiden, vrij cholesterol en gespecialiseerde eiwitten, de zogenaamde apoproteïnen.

Lipoproteïnen hebben een naamgeving die gebaseerd is op de dichtheid van de oplossing waarbij ze blijven zweven: 'very-low-density' lipoproteïnen (VLDL), 'low-density' lipoproteïnen (LDL), 'intermediate-density' lipoproteïnen (IDL) en 'high-density' lipoproteïnen (HDL).⁵

VLDL afkomstig uit de lever en chylomicronen afkomstig uit de darm zijn de belangrijkste lipoproteïnen voor het vervoer van triglyceriden: 140 gram per dag, de gemiddelde vetinname van een Nederlander.

Remnants zijn de afbraakproducten van VLDL en chylomicronen. Ze zijn kleiner en relatief rijk aan cholesterolester. Deze partikels kunnen de vaatwand binnendringen (net als LDL-partikeltjes) en het ontstaan van atherosclerotische plaques bevorderen, ze zijn pro-atherogeen.⁴⁸

Cholesterol is een lichaamseigen stof die van belang is bij de opbouw van celmembranen, de vorming van geslachts- en bijnierschorshormonen, vitamine D en galzuren. Zonder cholesterol kan een mens niet leven.
De belangrijkste bron van cholesterol is de endogene cholesterolproductie. Deze wordt voornamelijk bepaald door genetische factoren en vindt plaats in de lever: per dag wordt circa 1 gram geproduceerd.

Van het cholesterolgehalte in het bloed is slechts circa 30% afkomstig uit de voeding.⁵ In de westerse voeding zit gemiddeld 0,3-0,5 gram cholesterol. Hoe groter de hoeveelheid verzadigde vetzuren des te hoger is het cholesterol. Daarnaast wordt de hoogte van het cholesterol bepaald door de hoogte van de calorische waarde van de voeding.

In de westerse wereld treedt een met de leeftijd samenhangende stijging op van het cholesterolgehalte. Deze stijging loopt parallel aan het lichaamsgewicht en hangt samen met de westerse voedingsgewoonten. Bij Nederlandse mannen tussen 20 en 60 jaar neemt het totaal-cholesterolgehalte gemiddeld toe van 4,3 naar 5,8 mmol/l en bij vrouwen van 4,7 naar 6,2 mmol/l.¹⁸

Het totaal-cholesterol bestaat voor 65-75% uit LDL-cholesterol (plus ILD-cholesterol), circa 20% uit HDL-cholesterol en nog kleinere hoeveelheden in andere bestanddelen zoals VLDL, chylomicronen en remnants.⁴⁹ Het non-HDL-cholesterol, gedefinieerd als het totaal cholesterol minus HDL-cholesterol is een maat voor LDL + VLDL + remnants en omvat alle atherogene lipoproteïnen. Het is volgens de Framinghamstudies een goede voorspeller voor het risico van hart- en vaatziekten. Daarom wordt in risicotabellen gebruikgemaakt van het quotiënt totaal-cholesterol gedeeld door HDL-cholesterol; TC : HDL.⁴⁸

Deze partikeltjes verzorgen het cholesteroltransport naar de weefsels. Ze bevatten vooral cholesterol en zijn zeer atherogeen. Met name de relatief kleine LDL-partikels met hoge dichtheid, de small dense LDL, zijn erg atherogeen.

Een hoog LDL-gehalte door een groot aanbod van verzadigde vetzuren tezamen met een hoge diëtaire inname van cholesterol leidt tot neerslaan van LDL in de vaatwand. Dit is het begin van het proces van atherosclerose. Het risico op coronaire hartziekten blijkt continu toe te nemen met de toename van de hoogte van het LDL-cholesterol.

Dit partikeltje bevat vooral cholesterol en eiwit en voert overtollig cholesterol uit de perifere weefsels af naar de lever. Daardoor beschermen high-density lipoproteïnen tegen atherosclerose: hoe hoger het HDL-cholesterol, des te lager het risico op hart- en vaatziekten. Een laag HDL-cholesterol is vaak het gevolg van een verhoogd triglyceridegehalte. Dit komt veel voor bij diabetes mellitus en alcoholabusus.

Het HDL-cholesterol dient bij mannen boven 0,9 mmol/l te zijn en bij vrouwen boven 1,1 mmol/l. Lagere waarden vormen een onafhankelijke risicofactor op coronaire hartziekten.⁶

Het HDL-cholesterol wordt verlaagd door roken. Het wordt verhoogd door stoppen met roken, gewichtsreductie, (matig) alcoholgebruik, extra lichaamsbeweging, oestrogenen en gebruik van antilipemica.

Het triglyceridegehalte moet ten minste onder de 2,3 mmol/l blijven en is optimaal bij waarden beneden 1,1 mmol/l.¹⁴ Een verhoogd triglyceridegehalte gaat vrijwel altijd gepaard met een verlaagd HDL-cholesterolgehalte.

Er bestaat geen lineaire samenhang tussen de triglycerideconcentratie en het risico op coronaire hartziekten zoals dat bij de totaal- en LDL-cholesterolconcentratie het geval is. De triglycerideconcentratie is echter wel een onafhankelijke risicofactor voor coronaire hartziekten.

Personen met de combinatie van zowel een verhoogd LDL-cholesterol als een verhoogd triglyceridegehalte met een lage HDL-cholesterolconcentratie - dit komt vaak bij diabetes mellitus type 2 voor: secundaire hyperlipidemie - hebben de meeste baat bij behandeling. Dit is o.a. aangetoond in de 'Helsinki heart study' en het PROCAM-onderzoek.^5,14,53

De NHG-Standaard Cholesterol 1999 en de Consensus Cholesterol 1998 achtten algemene screening niet zinvol. Cholesterolbepalingen werden geadviseerd als er een reëele kans bestond dat medicamenteuze therapie aangewezen was. ^11,18

• Bepaling van het totaal cholesterol werd aangeraden bij:
  • aanwezigheid van atherosclerotisch coronair, cerebraal of perifeer vaatlijden;
  • een verdenking op familiaire hypercholesterolemie (FH) of familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FCH).

• Bepaling van de ratio totaal cholesterol/HDL-cholesterol werd aangeraden bij:
  • diabetes mellitus;
  • samengaan van andere risicofactoren als roken, hypertensie en aanwezigheid van coronaire hartziekten bij eerstegraads familieleden onder 60 jaar (ouders, broers of zussen), als dat samengaan zou kunnen uitmonden in farmacotherapie.¹⁸

Nieuwe richtlijnen
In 2006 zijn de NHG-Standaard en de CBO consensus Cardiovasculair risicomanagement (CVRM) verschenen. De NHG-Standaard vervangt de NHG-Standaarden Hypertensie (2003) en Cholesterol (1999). De CBO consensus vervangt Hoge bloeddruk (2000) en Cholesterol (1998). In de nieuwe richtlijnen maakt de bepaling van het lipidenspectrum deel uit van het risicoprofiel*.^54,55

De richtlijnen CVRM onderscheiden twee categorieën patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (HVZ). Patiënten met diabetes melitus type 2 (DM2) zonder HVZ horen in dezelfde categorie als patiënten met HVZ in navolging van de Europese en Amerikaanse richtlijnen.

1. Patiënten met HVZ of DM2
   Bij deze patiënten worden de risicofactoren vastgelegd, zodat de uitgangswaarden bekend zijn en veranderingen gevolgd kunnen worden.
   
2. Patiënten zonder HVZ of DM2
   Bij patiënten zonder HVZ en zonder DM2 kunnen klachten, een belaste familieanamnese, zichtbaar overgewicht of de wens van de patiënt aanleiding zijn om naar het rookgedrag te informeren of om de bloeddruk of het cholesterolgehalte te bepalen. Ook kan een verhoogde bloeddruk of verhoogd cholesterolgehalte elders (bijvoorbeeld bij een bedrijfskeuring) zijn vastgesteld, of al langere tijd bekend zijn. Een risicoprofiel wordt opgesteld bij patiënten die bekend zijn met:
   
   • systolische bloeddruk (SBD) ≥140 mmHg
   • totaal cholesterolgehalte (TC) ≥6,5 mmol/l
   • roken bij man ≥50 jaar of vrouw ≥55 jaar

Ook bij patiënten die al worden behandeld met antihypertensiva of statines wordt het risicoprofiel bepaald om de hoogte van het risico van HVZ te schatten.

*Risicoprofiel
Het risicoprofiel is een overzicht van voor HVZ relevante risicofactoren:

• leeftijd
• geslacht
• roken
• systolische bloeddruk
• lipidenspectrum (TC, HDL, TC/HDL-ratio, LDL, triglyceriden)
• glucosegehalte
• familieanamnese (vader, moeder, broer of zus met HVZ voor het zestigste levensjaar)
• voeding (gebruik van verzadigd vet, vis, groente en fruit, zout)
• alcoholgebruik
• lichamelijke activiteit
• body mass index en middelomtrek

Richtlijnen Cardiovasculair risicomanagement NHG en CBO: Het lipidenspectrum wordt nuchter bepaald in veneus bloed. Het lipidenspectrum omvat het TC, HDL, LDL en triglyceridengehalte. Herhaald meten is bij patiënten zonder HVZ en zonder DM2 zinvol als op basis van een eenmalige meting de risicoschatting juist rond de behandelgrens uitkomt Bij sterk verhoogde cholesterolwaarden (TC >8 mmol/l of TC/HDL-ratio >8) wordt aanbevolen nadere diagnostiek te verrichten, bijvoorbeeld naar familiaire vetstofwisselingsziekten.^54,55

De TC/HDL-ratio wordt gebruikt voor de risicoschatting, het LDL voor de monitoring van de behandeling. ^54,55

Het risico van coronaire hartziekten blijkt verband te houden met de serumcholesterolconcentraties. Beneden een waarde van 5,0 mmol/l is het risico op coronaire hartziekten relatief gering. Voor zowel mannen als vrouwen neemt het risico lineair toe vanaf lage waarden van het serumcholesterol. Boven 6,5 mmol/l neemt het risico duidelijk toe.

Het begin van coronairlijden bij vrouwen komt gemiddeld 10 jaar later dan bij mannen. Premenopauzale vrouwen krijgen dus zelden hart- en vaatziekten, tenzij er ernstige risicofactoren bestaan.⁶

Bij personen met klinische manifestaties van hart- en vaatziekten blijkt een totaal cholesterol boven 5 mmol/l een ernstige risicofactor te zijn voor progressie van de atherosclerose. Klinische manifestaties zijn: coronaire hartziekten in de vorm van angina pectoris, infarct, Dotterprocedure of bypassoperatie, cerebrale vaatpathologie in de vorm van een CVA of TIA, perifere vaatpathologie in de vorm van aneurysma of claudicatio intermittens en plotse dood.

Sinds de Heart Protection Study is bekend dat ook lagere waarden van het totaal cholesterol dan 5 mmol/l een risicofactor vormen. In die studie gaf behandeling van totaal-cholesterolwaarden tussen 3,5 en 5 mmol/l ook een substantiële verlaging van het risico op vervolggebeurtenissen te zien bij personen met een klinische manifestatie van een hart- of vaatziekte. In dezelfde studie bleek het eerste optreden van een hart- of vaatziekte bij type-2-diabeten minder voor te komen door medicamenteuze verlaging van het totaal cholesterol, ook in de categorie tussen 3,5 en 5 mmol/l.^28,29

De 5 majeure risicofactoren op het krijgen van hart- en vaatziekten zijn:

• roken
• diabetes mellitus (vooral type 2)
• dyslipidemie
• hypertensie
• een positieve familieanamnese op hart- en vaatziekten bij eerstegraads familieleden beneden 60 jaar

Minder zwaarwegende factoren zijn overgewicht met een BMI boven 30 kg/m², inactiviteit, stress, het man-zijn en een leeftijd boven 60 jaar. Pas recent is in de Interheart-studie aangetoond dat stress een rol speelt met name bij het krijgen van een hartinfarct. In die studie werd gevonden dat stress het risico op een infarct meer dan verdubbelt. Onder stress werd verstaan: stress op het werk of thuis, financiële zorgen of nare gebeurtenissen in het afgelopen jaar. ⁵⁰

Een HDL-cholesterolconcentratie bij een man < 0,9 mmol/l en bij een vrouw < 1,1 mmol/l is een onafhankelijke risicofactor die duidelijk telt. In de risicotabel van de NHG-Standaard is deze factor verwerkt in de ratio totaal cholesterol/HDL-cholesterol. Deze ratio is wat de bloedlipiden betreft een van de beste voorspellers op het krijgen van een hart- of vaatziekte. ^48,53

Een verhoogd cholesterol- en/of triglyceridegehalte komt meestal idiopathisch voor. Bij een aantal personen komt het voor in de vorm van een erfelijke ziekte als familiaire hypercholesterolemie (FH) of familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FCH).
Verhoogde lipidenwaarden kunnen ook voorkomen secundair aan alcoholmisbruik, diabetes mellitus, hypothyreoïdie, nierziekte als het nefrotisch syndroom, leverziekten als biliaire cirrose en langdurige cholestase, adipositas, anorexia nervosa, jicht en geneesmiddelen.^11,53

Deze erfelijke vetstofwisselingstoornis wordt veroorzaakt door een genetisch defect in het gen voor de LDL-receptor. Dit defect resulteert in een niet-functioneel of afwezig LDL-receptoreiwit op het oppervlak van de lichaamscellen. Patiënten met deze aandoening zijn als regel heterozygoot en soms homozygoot.

Er bestaat hypercholesterolemie met cholesterolwaarden tussen 7,5 en 18 mmol/l en normotriglyceridemie. Een cholesterolwaarde boven 9,0 mmol/l duidt vrijwel zeker op aanwezigheid van de ziekte. Een belangrijk kenmerk is het vroegtijdig overlijden ten gevolge van hart- en vaatziekten.

Bij de heterozygote vorm komen in het dertigste tot het vijftigste jaar al myocardinfarcten voor. De levensverwachting is met 10-20 jaar afgenomen. Bij de homozygote vorm kan een myocardinfarct al op de leeftijd van 7 jaar optreden!

Geregeld komen peesxanthomen voor, voornamelijk aan de achillespees en de strekpezen van de hand, en een arcus lipoïdes corneae onder 40 jaar. Xanthelasmata kunnen ook voorkomen, maar die zijn niet pathognomonisch.

Kinderen van patiënten met familiaire hypercholesterolemie zijn in de helft van de gevallen aangedaan. Geschat werd dat FH bij 1 op de 400-500 Nederlanders voorkwam, maar recent bleek FH bij 1 op de 232 personen boven 18 jaar voor te komen.^5,6,15,22,53

De familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FCH) heeft de volgende kenmerken:

• Plasmacholesterol is matig verhoogd, in ieder geval boven 6,5 mmol/l en meestal rond de 7 mmol/l.
• Het nuchter triglyceridegehalte is boven 2,3 mmol/l en meestal rond 3,5 mmol/l.
• Het bestaan van sterk wisselende triglycerideconcentraties bij de patiënt zelf of een eerstegraads verwant; er kan de ene periode een hypercholesterolemie met hypertriglyceridemie bestaan en een andere periode met normotriglyceridemie.
• Voorkomen van coronaire hartziekten of cerebrovasculair accident beneden 60 jaar bij de patiënt zelf of bij eerstegraads familieleden.
• Afwezigheid van een oorzakelijke factor voor secundaire hyperlipidemie, zie differentiaaldiagnose.
• Afwezigheid van xanthomen.

Deze hyperlipidemie ontstaat pas rond 30 jaar of later en komt bij 0,5-2% van de westerse bevolking voor. Het is de meest frequent voorkomende genetische stoornis. Er bestaat een sterk verhoogd risico op coronaire hartziekten.^5,6

Volgens het CBS overleden 43.875 personen in 2004 door hart- en vaatziekten. Dit is 32% van de totale sterfte. Verlaging van het cholesterolgehalte resulteert in reductie van de progressie van coronaire atherosclerose en regressie van coronaire vernauwing. Hierdoor vermindert de kans op het optreden van coronaire hartziekten en cardiale sterfte.^11,53

Roken en hypertensie zijn echter ten minste even belangrijke risicofactoren voor coronaire hartziekten. Stoppen met roken geeft minstens even grote afname van de kans op hart- en vaatziekten als medicamenteuze verlaging van een verhoogd cholesterolgehalte!⁴⁹

Er bestaat nog geen consensus over de zin van medicamenteuze behandeling van hypertriglyceridemie, tenzij bij die vormen die gepaard gaan met een sterk verhoogd cardiovasculair risico, zoals familiaire gecombineerde hyperlipidemie en familiaire dys-β-lipoproteïnemie.⁵³

In eerste instantie is de verminderde kans op het optreden van coronaire hartziekten door cholesterolverlaging aangetoond voor situaties waarin nog geen infarct is opgetreden: primaire preventie. Men moet wel bedenken dat veel personen behandeld moeten worden om kleine aantallen fatale en niet-fatale myocardinfarcten te voorkomen.^5,11,18

Inmiddels is gebleken dat bij diabetes mellitus type 2 de situatie anders is. Hierbij is de kans op een eerste hart- of vaatziekte even groot als de kans op een recidief bij personen die al een hart- of vaatziekte gehad hebben.¹⁷ Bij type-2-diabeten is lipideverlaging even nuttig als bij secundaire preventie na een hart- of vaatziekte.^28,29,54,55

Uit toenemend onderzoek blijkt dat bij klinische manifestatie van atherosclerotisch vaatlijden coronair of cerebraal of perifeer dat al dan niet agressieve cholesterolverlaging:

• Een geringere progressie van atherosclerose bewerkstelligt in veneuze grafts.⁷
• Bij personen met stabiele angina pectoris ten minste even effectief was als Dotteren.¹⁶
• De intima-mediadikte van carotisvaten deed afnemen, terwijl die dikte ondanks de standaarddosis statines toenam.²⁴
• Significant cardiale gebeurtenissen, strokes en perifeer vaatlijden reduceerde onafhankelijk van de uitgangswaarde van het cholesterol met een ondergrens van 3,5 mmol/l.^28,29

Het vaststellen van het beleid vindt plaats in samenspraak met de patiënt, met inachtneming van de hoogte van het risico van HVZ, de specifieke omstandigheden van de patiënt en met erkenning van diens eigen verantwoordelijkheid. Het is van belang een goed gemotiveerde keuze te maken, omdat het gewenste effect van de behandeling alleen bij langdurige therapietrouw haalbaar is. ^54,55

Het belang van de niet-medicamenteuze behandeling wordt groot geacht, maar nogal wisselend gewaardeerd.

Voor het aanpassen van de leefstijl en het voedingspatroon worden met de patiënt concrete, haalbare veranderdoelen geformuleerd. Hoe de patiënt daarbij het beste ondersteund kan worden hangt af van de behoefte van de patiënt en de lokale mogelijkheden. In het algemeen is intensieve ondersteuning van patiënten ter bevordering van een gezonde leefstijl effectiever dan minder intensieve of geen ondersteuning.^54,55

Stoppen met roken leidt binnen enkele maanden tot een daling van het LDL-cholesterol en een stijging van het HDL-cholesterol, hoewel deze verschillen niet groot zijn. Stoppen met roken heeft waarschijnlijk ook effect op de stolling en fibrinolyse. Het brengt het risico op hart- en vaatziekten binnen twee jaar terug tot dat van de niet-roker.⁴

In de 4S-studie bleek dat personen met een statine die rookten het slechter deden dan personen op placebo die niet rookten. De indruk bestaat, dat stoppen met roken een grotere afname van het risico op hart- en vaatziekten geeft dan medicamenteuze cholesterolverlaging! Bij mensen zonder hart- en vaatziekten kan stoppen met roken het risico zodanig verlagen, dat de indicatie voor medicatie vervalt.¹⁸

Tot heden was de risicofactor “roken” in de literatuur niet gedefinieerd. Zeer recent bleek in de INTERHEART Study dat het roken van 1-5 sigaretten per dag het risico op een hartinfarct al met 40% verhoogde.⁵⁰

De belangrijkste preventieve stap is de inname van verzadigde vetzuren vervangen door onverzadigde vetzuren; bijvoorbeeld margarine en plantaardige vetten vervangen door olijfolie. 'Vetten die stollen in de koelkast, stollen ook in de bloedvaten'. Met name in dierlijke vetten (zuivelproducten, vlees), gebak en koekjes zitten veel verzadigde vetzuren. Een ei mag dagelijks gegeten worden.¹⁹

Wat betreft het eten van vlees en vis kan men stellen dat alles wat rent (wild), vliegt (gevogelte) en zwemt (vette vis) beter is dan wat staat en ligt (varken en koe). In vette vis zoals zalm, makreel, haring, forel, paling, sardines, poon en verse tonijn en in schaal- en schelpdieren zitten veel omega-3 vetzuren. Dit zijn meervoudig onverzadigde vetzuren. Ze zitten veel minder in kabeljauw, koolvis, wijting, platvis (schol, tong, bot), garnalen en tonijn uit blik.^32,38

Een hoge consumptie per dag van groenten (200 gram = 5 lepels) en fruit (2 stuks) heeft een preventief effect op het ontstaan van cardiovasculaire ziekten en vooral op herseninfarcten.¹¹

Bovenstaande is allemaal verwerkt in het voedingsadvies van de Voedingsraad: 'Richtlijnen Goede Voeding', waaraan toegevoegd kan worden: wees zuinig met zout en eet liefst tweemaal per week een portie (vette) vis van in totaal 170-280 gram.^31,32
Naleving van het voedingsadvies kan leiden tot een daling van het cholesterolgehalte met circa 10%; ook het triglyceridegehalte neemt af. Men neemt aan dat door dieet en lichaamsbeweging maximaal 20% daling van totaal en LDL-cholesterol verkregen kan worden en bij personen met overgewicht 20-25%.⁸

Ondanks het feit dat dieettherapie het cholesterolgehalte minder verlaagt dan statines zijn de effecten op het optreden van hart- en vaatziekten vergelijkbaar. De verklaring hiervoor is, dat een voedingsadvies niet alleen effecten heeft op traditionele risicofactoren als hypertensie en hypercholesterolemie, maar ook op bijvoorbeeld ontstekings- en stollingsprocessen, endotheelactivatie en hartritmestoornissen.

Voorbeelden: het cardioprotectieve mechanisme van vette vis bestaat onder andere uit preventie van hartritmestoornissen; verandering van consumptie van verzadigd vet heeft invloed op het atherosclerotisch proces en de dikte van de vaatwand, onafhankelijk van de serumlipiden. Deze effecten leiden gezamenlijk tot preventie van hart- en vaatziekten en een lagere voortijdige sterfte.³⁷

Dit heeft de volgende eigenschappen:

• hoog aandeel van plantaardige voedingsmiddelen zoals brood, graanproducten, pasta, groente, salades, fruit en noten;
• olijfolie als belangrijkste bron van vet;
• gering tot matig vis, gevogelte en zuivel;
• een gering aandeel van rood vlees;
• gering tot matig wijn bij de maaltijden.

Er wordt niet minder gegeten, maar anders en vetarm. Daardoor is er een primaire en secundaire preventie van hart- en vaatziekten.

Het Nederlandse eetpatroon kan worden omgezet in een mediterraan eetpatroon door de volgende aanpassingen te doen: boter, margarine, bak- en braadvet vervangen door olijfolie; op brood (dieet)halvarine; vaker vlees door vis vervangen; minder rood vlees, vleeswaren, kaas en eieren; melkproducten beperken tot twee porties per dag; meer groente en dit beschouwen als hoofdbestanddeel van de warme maaltijd; meer fruit; meer brood, pasta, aardappelen en/of rijst, minder vette snacks; voldoende water drinken en matig met alcohol.^34,40

Het vegetarische voedingspatroon lijkt bij te dragen aan preventie van hart- en vaatziekten. Het werkt vooral beschermend door de plantaardige stoffen die gebruikt worden en door het weglaten van vlees. Een risico is het ontstaan van een tekort aan vitamine B12. Alternatieven hiervoor zijn regelmatig vette vis eten of het gebruik van een vitamine-B12-supplement.³⁹

Toevoeging van psylliumzaad verlaagt het totaal cholesterol met 4,3-5,8% in vergelijking met placebo en het LDL-cholesterol met 7,2-8,8%, onafhankelijk van het vetgehalte van het dieet.^1,2,3

Recent zijn margarines met een plantensterol geïntroduceerd. Deze esters geven bij gezonde proefpersonen met een normaal of licht verhoogd cholesterol een daling van totaal en LDL-cholesterol van respectievelijk 9% en 13%. Dit effect wordt bereikt als een pakje (250 gram) van deze margarinesoort per week geconsumeerd wordt en is na 1-2 weken meetbaar. De cholesterolconcentraties dalen doordat de esters de cholesterolopname uit de voeding remmen en de enterohepatische kringloop van cholesterol onderbreken.²¹

Recent is erop gewezen dat er geen bewijs bestaat dat bovenstaande voedingsinterventies die het cholesterol verlagen, een gunstig effect hebben op de totale ziekte en sterfte bij gezonde personen. Waar sterfte door hart- en vaatziekten daalt, lijkt sterfte aan niet-cardiovasculaire aandoeningen toe te nemen. Er is meer dan hartziekte alleen. "Gezonde personen zijn niet gebaat met dergelijke dure producten. Ze moeten ze niet aangesmeerd krijgen."⁴²

Recent is een visoliepreparaat met omega-3 vetzuurconcentraat op de markt gebracht onder de naam Omacor®. Effectiviteit (1 gram per dag) en veiligheid zijn aangetoond bij secundaire preventie na een myocardinfarct en in hogere doses (2-4 gram per dag) bij hypertriglyceridemie. Het blijkt de volgende effecten te hebben: anti-aritmisch op ventriculaire aritmieën - dit is het belangrijkste effect - anti-atherogeen door verlaging van de triglyceriden en vertraging van de groei van atherosclerotische plaques, anti-trombotisch door remmen van de plaatjesaggregatie en verlengen van de stollingstijd, en vasoprotectief door lichte verlaging van de bloeddruk en effect op het endotheel.^32,38

Vooralsnog is niet aangetoond dat hartdood en plotseling overlijden na een myocardinfarct door toevoeging van omega-3 vetzuurconcentraat aan leefregels en standaard medicamenteuze behandeling, minder voorkomen dan onder standaardtherapie alleen. Als postinfarctpatiënten het eten van tweewekelijks een portie vette vis bezwaarlijk vinden, kan eenmaal daags een capsule omega-3 vetzuurconcentraat bijdragen aan preventie van cardiovasculaire aandoeningen.⁵³

Een lichaamsgewicht met een Queteletindex van 25 kg/m² of lager wordt als ideaal gezien. Pas bij een Queteletindex boven 30 kg/m² en bij diabeten boven 27 kg/m² bestaan er duidelijke risico's voor de gezondheid, vooral als er sprake is van vetophoping in de romp 'de appelvorm'. Een gewichtsreductie van 5-10% van het totale gewicht blijkt een substantiële verbetering van het cardiovasculair risicoprofiel te geven.
Caloriebeperkende maatregelen dienen altijd gepaard te gaan met een lichamelijk oefenprogramma en/of gedragstherapeutische interventie.^12,37

Het Nederlands Instituut voor Gezondheidsbevordering en Ziektepreventie (NIGZ) hanteert als norm voor matig alcoholgebruik voor volwassen mannen een wekelijkse inname van minder dan 21 glazen en voor vrouwen minder dan 14 glazen. Matige drinkers hebben niet alleen een lager sterfterisico in vergelijking met grote drinkers maar ook met geheelonthouders. Bij een dagelijks gebruik van meer dan vier glazen alcohol gaat het risico weer stijgen.

Het risico op coronaire hartziekten, beroerten, acute hartdood, hartfalen, Alzheimer en sterfte blijkt het kleinst bij een inname van 2-3 glazen per dag in het daarvoor bestemde glas. Alle alcoholhoudende dranken hebben effect; ze bewerkstelligen een verhoging van het HDL-cholesterol, een geringe daling van het LDL-cholesterol en geven een verlaagde concentratie van verschillende stollingsfactoren.^26,35,36

Wijn en dan met name rode wijn zou de gunstigste eigenschappen hebben. Dit wordt toegeschreven aan de aanwezigheid van flavonoïden, die onder andere een verlengde oxidatietijd van LDL-cholesterol bewerkstelligen, plaatjesaggregatie remmen, een door NO gemedieerde vasodilatatie geven en prostaglandinesynthese bevorderen waardoor ontstekingsreacties gemoduleerd kunnen worden.^25,33

NIGZ-Alcoholvoorlichting [opent in nieuw venster]

Regelmatige fysieke inspanning geeft een verlaging van het LDL-cholesterol en de triglyceriden en een stijging van het HDL-cholesterol. Een officiële Amerikaanse richtlijn is: liefst alle dagen van de week 30 minuten matige lichamelijke inspanning verrichten zoals wandelen, fietsen, zwemmen.⁸ Verrichten van zware inspanning is nauwelijks of niet effectiever dan matige inspanning.

Een nadeel van leefgewoonteadviezen is dat ze moeilijk volgehouden worden. Recent werd beschreven dat in 8 gecontroleerde trials, een half jaar of langer uitgevoerd, de gemiddelde serumcholesteroldaling slechts 2% was. In andere onderzoeken bleek dat enkele jaren na beëindigen van de begeleiding het gunstige effect op het cholesterolgehalte verdwenen was.⁹

Anderen halen onderzoeken aan waarbij cholesterolverlaging verkregen werd en verkregen bleef, met cholesteroldalingen van 9-22%. Daarnaast wordt gesteld dat een dieet met minder verzadigd vet een gunstig effect heeft op het vóórkomen van cholesterolrijke afbraakproducten. Daardoor kan het proces van atherosclerose geremd worden zonder dat dit weerspiegeld wordt in een verlaging van het totaal-cholesterolgehalte.^10,37

Er zijn vele factoren waarop gelet moet worden alvorens met farmacotherapie te starten. De indicaties voor farmacotherapie worden onderstaand besproken. Ook de streefwaarden als met farmacotherapie gestart is.

Niet onbesproken mag blijven de factor therapietrouw. Er wordt farmacotherapie gebruikt voor een aandoening of situatie waar de patiënt niets van merkt. De therapietrouw is dan berucht laag.

Recent bleek in Nederland dat de persistentie - percentage patiënten dat meer dan 270 dagen van het eerste jaar de geneesmiddelen gebruikt - van cholesterolverlagers 70-80% was. In Amerika en Canada waren na twee jaar adherent - meer dan 80% van het interval werd door medicamenten gedekt - aan statinetherapie: 40% van de patiënten in het acute coronaire cohort, 36% in het cohort met acute coronaire ziekte en 25% in het primaire-preventiecohort. De therapietrouw is laag te noemen en de ernst van de aandoening blijkt van invloed op de mate van therapietrouw.⁴¹

In de richtlijnen Cardiovasculair risicomanagement van de NHG en CBO wordt voor het bepalen van de indicatie voor medicamenteuze behandeling van dislipidemie onderscheid gemaakt tussen patiënten met HVZ of DM2 en patiënten zonder HVZ en DM2.^54,55

Uit de West of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS) en de Air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study (AFCAPS), uitgevoerd bij personen zonder manifeste coronaire hartziekten (CHZ), blijkt dat met cholesterolverlagende geneesmiddelen een vermindering van het optreden van CHZ wordt bereikt: primaire preventie.¹¹

Men moet echter bedenken dat bij primaire preventie slechts een klein aantal personen achteraf gezien baat zal hebben bij de behandeling, terwijl de overgrote meerderheid van personen die worden behandeld, ook zonder behandeling geen CHZ zou ontwikkelen. Om één infarct, bypassoperatie, PTCA* of sterfgeval te voorkomen moesten 30 mensen 5 jaar behandeld worden.¹¹ Anders gezegd: per 100 behandelde patiënten gedurende 5 jaar wordt bij 1-7 patiënten een fatale of niet-fatale coronaire hartziekte voorkomen.⁵³

N.B. Het rendement van farmacotherapie bij primaire preventie bij familiaire hypercholesterolemie (FH) en familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FCH) en hoogrisicopatiënten is wel heel groot. Behandeling van FH en FCH hoort thuis bij een lipidespecialist.

*PTCA = Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek (andere namen: dotteren, ballondilatatie)

Voor patiënten zonder HVZ en zonder DM2 is de beslissing om al dan niet medicamenteuze behandeling te adviseren vooral afhankelijk van de hoogte van het geschatte risico van HVZ en van de hoogte van de SBD en de TC/HDL-ratio (zie risiciotabel).

Daarnaast worden de voordelen van preventieve behandeling afgewogen tegen de nadelen, zoals bijwerkingen, interacties en kosten van geneesmiddelgebruik. De patiënt wordt betrokken bij de besluitvorming. Bij jonge patiënten moet extra aandacht worden besteed aan de motivatie voor het (meestal levenslang) gebruik van medicatie en de behandelwinst (absolute risicodaling) die daarmee wordt bereikt.

Overwegingen:

• Bij rokers heeft stoppen met roken de voorkeur boven het direct starten met antihypertensiva en/of cholesterolverlagers, omdat daarmee het risico van HVZ al aanzienlijk wordt verlaagd.
• Bij patiënten met een 10-jaarsrisico van sterfte door HVZ ≥10% wordt behandeling met antihypertensiva en/of statine geadviseerd, tenzij de SBD <140 mmHg respectievelijk het LDL <2,5 mmol/l bedragen. Indien de SBD >140 mmHg en het LDL >2,5 mmol/l zijn, worden zowel antihypertensiva als cholesterolverlagers voorgeschreven.
• Bij patiënten met een 10-jaarsrisico van sterfte door HVZ <10% (op grond van de risicotabel), wordt medicamenteuze behandeling overwogen bij:
  • belaste familieanamnese (eerstegraads familieleden met HVZ voor het zestigste levensjaar)
  • obesitas (BMI >30 kg/m of middelomtrek >88 cm voor vrouwen en >102 cm voor mannen)
  • aanwijzingen voor eindorgaanschade, zoals (micro-)albuminurie, nierfunctiestoornissen, of linkerventrikelhypertrofie.
• Patiënten met een SBD >180 mmHg komen in aanmerking voor behandeling met antihypertensiva ongeacht de hoogte van het risico van HVZ.

Medicatie en streefwaarden
Andere statines dan simvastatine en pravastatine worden bij deze groep vooralsnog niet aanbevolen, omdat er onvoldoende gegevens zijn over de effecten op harde klinische eindpunten en over de veiligheid bij patiënten zonder HVZ en zonder DM2.
De streefwaarde is LDL <2,5 mmol/l of een LDL-daling van ten minste 1,0 mmol/l, tenzij er sprake is van een fors verhoogd LDL, TC/HDL- ratio of 10-jaarsrisico van HVZ.
Mocht het LDL, ondanks voldoende therapietrouw en ondanks toediening van de toegestane dosering aan geneesmiddelen, toch nauwelijks (<1,0 mmol/l) dalen, dan wordt nadere evaluatie overwogen.

Leeftijdsgrenzen
De in eerdere richtlijnen gehanteerde leeftijdsgrenzen (bijvoorbeeld mannen >70 jaar en vrouwen >75 jaar zijn niet meer van toepassing, omdat uit recent onderzoek is gebleken dat preventieve medicamenteuze behandeling ook zinvol is bij ouderen.

Echter, oudere mensen hebben op grond van hun leeftijd vaak een risico van sterfte door HVZ hoger dan 10%, ook al leven ze gezond. Vooral bij deze groep is een afweging van de voor- en nadelen van medicamenteuze behandeling noodzakelijk, waarbij polyfarmacie en medicalisering moeten worden voorkomen. Dat geldt ook voor patiënten met een beperkte levensverwachting, bijvoorbeeld bij ernstig hartfalen, invaliderend herseninfarct of andere ziekten die blijvende opname in een verpleegtehuis noodzakelijk maken.^54,55

Een risicoschatting is een berekening van de hoogte van het absolute risico van HVZ met behulp van een risicofunctie binnen een bepaalde periode voor één patiënt aan de hand van de diverse risicofactoren. In de richtlijn worden hiervoor gebruikt: leeftijd, geslacht, roken, systolische bloeddruk en TC/HDL-ratio.

Bij patiënten zonder HVZ en zonder DM2 worden de gegevens uit het risicoprofiel gebruikt om de hoogte van het 10-jaarsrisico van sterfte door HVZ van de patiënt te schatten. Hiervoor zijn diverse risicofuncties beschikbaar. In eerdere richtlijnen werd met behulp van de Framingham-risicofunctie het risico van sterfte en morbiditeit door HVZ geschat. In navolging van de Europese richtlijn worden in de HNG-Standaard en CBO consensus Cardiovasculair risicomanagement de SCORE-risicofunctie en de daarop gebaseerde tabellen gebruikt.




Klik op de tabel voor een grotere versie in een nieuw scherm.


Toelichting bij het gebruik van de risicotabel

• Het 10-jaarsrisico van sterfte door HVZ wordt uitgedrukt in een percentage en afgelezen op basis van leeftijd, geslacht, rookstatus en actuele SBD en TC/HDL-ratio.
• Bij additionele risicofactoren, zoals een belaste familieanamnese, ongezond voedingspatroon, weinig lichamelijke activiteit en een BMI >30 kg/m² of middelomtrek >102 cm bij mannen en >88 cm bij vrouwen, is het risico van HVZ hoger dan in de tabel is aangegeven. Hoeveel hoger is niet bekend voor de Nederlandse populatie.
• De tabel kan worden gebruikt om het effect van wijzigingen in het risicoprofiel globaal te schatten, bijvoorbeeld indien gestopt zou worden met roken of wanneer andere risicofactoren zouden worden gereduceerd. Dit effect wordt echter niet direct maar geleidelijk in de loop der jaren bereikt.
• Het verloop van een risico in de tijd wordt duidelijk door het huidige risico van een jonge patiënt met een bepaalde TC/HDL-ratio en SBD te vervolgen naar een hogere leeftijdsgroep.
• De kleurcodering kan tevens worden gebruikt om de globale indicaties voor medicamenteuze behandeling te stellen.

groen= leefstijladviezen; doorgaans geen medicamenteuze behandeling geel = leefstijladviezen; overweeg medicamenteuze behandeling bij additionele risicofactoren rood = leefstijladviezen; meestal medicamenteuze behandeling

Hart- en Vaatziekten (HVZ)
Drie grote interventietrials (4S, CARE, LIPID) toonden aan, dat behandeling met een cholesterolverlagend geneesmiddel effectief is bij alle patiënten met CHZ, als zij een totaal cholesterol van 5 mmol/l of meer hadden. Patiënten met een totaal cholesterol lager dan 5 mmol/l werden in die trials uitgesloten van deelname. De effectiviteit van het cholesterolverlagende geneesmiddel bestaat uit vermindering van sterfte en minder optreden van een tweede hartinfarct.^11,13

Recent is in de Heart Protection Study aangetoond dat farmacotherapie net zo effectief was bij personen met een bewezen hart- of vaatziekte (cerebraal, coronair of perifeer) en een totaal cholesterol onder 5 mmol/l, maar meer dan of gelijk aan 3,5 mmol/l. De effectiviteit in deze studie bestaat uit minder optreden van hartinfarct of een beroerte, minder optreden van sterfte en van perifeer vaatlijden.^28,29

In navolging van de 4S-studie en het HPS-onderzoek raadt de zeer recent uitgekomen NHG-Standaard 'Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct' (M83 mei 2005) aan een statine te geven aan alle postinfarctpatiënten, ongeacht de initiële hoogte van de serumcholesterolconcentratie of de leeftijd. De behandeling wordt levenslang voortgezet.⁵¹

Diabetes mellitus type 2 (DM2)
Patiënten met DM2 en patiënten met HVZ zijn in de nieuwe richtlijnen in één categorie ondergebracht. Gebleken is namelijk dat personen met diabetes mellitus zonder myocardinfarct in de voorgeschiedenis, een even groot risico van overlijden aan coronaire hartziekten liepen als personen zonder diabetes met een myocardinfarct in de voorgeschiedenis.¹⁷
Verbetering van de glycaemische instelling leidt tot afname van microvasculaire complicaties als nefropathie, neuropathie en retinopathie. Het preventieve effect op macrovasculaire complicaties is veel minder duidelijk. Daarom is het van belang andere cardiovasculaire risicofactoren aan te pakken, zoals dyslipidemie.

Adviezen uit de richtlijnen Cardiovasculair risicomanagement NHG en CBO.^54,55

Adviezen HVZ

• Bij patiënten met HVZ en een LDL >2,5 mmol/l wordt behandeling met een cholesterolverlager (statine) geadviseerd.
• Bij patiënten met HVZ en een LDL <2,5 mmol/l kan een sterk verhoogd risico (bijvoorbeeld recidiverend hartinfarct, sterk belaste familieanamnese of clustering van risicofactoren) toch voldoende reden zijn om een statine te overwegen.

Adviezen DM2

• Bij patiënten met DM2 en een LDL > 2,5 mmol/l (of TC > 4,5 mmol/l als het LDL door een hoog triglyceridengehalte niet te berekenen is) wordt behandeling met een statine geadviseerd. Bij jonge patiënten met een gunstig risicoprofiel en een goede glykemische instelling (HbA1c < 7%) kan worden overwogen om een hogere behandelgrens te hanteren of de behandeling, in overleg met de patiënt, uit te stellen tot latere leeftijd.
• Bij patiënten met DM2 en een LDL < 2,5 mmol/l kan een sterk verhoogd risico (bijvoorbeeld slechte metabole controle, nierfunctiestoornis, sterk belaste familieanamnese of clustering van risicofactoren) toch voldoende reden zijn om een statine te overwegen.

Behandeladviezen

• Behandeling starten met simvastatine (40 mg) of pravastatine (40 mg). Na enkele weken tot ten hoogste drie maanden het LDL controleren.
• LDL-streefwaarde <2,5 mmol/l.
• Indien deze waarde niet haalbaar is, kan bij patiënten met een sterk verhoogd risico worden overwogen (initieel of in tweede instantie) atorvastatine of eventueel rosuvastatine voor te schrijven. Van de laatstgenoemde statine zijn nog geen gegevens beschikbaar die aantonen dat hiermee ook een vermindering van de cardiovasculaire sterfte en morbiditeit wordt bereikt.
• Het LDL kan ook worden verlaagd met een cholesterolresorptieremmer. Er zijn echter nog geen gegevens beschikbaar die aantonen dat hiermee ook een vermindering van de cardiovasculaire sterfte en morbiditeit wordt bereikt.
• Daarnaast zijn er medicamenten verkrijgbaar (fibraten, nicotinezuur) die het HDL verhogen. Ook hiervoor geldt dat er nog geen consistent gunstig effect op HVZ is aangetoond. In voorkomende gevallen, bijvoorbeeld bij patiënten met een HDL <0,8 mmol/l kan toch medicamenteuze behandeling worden overwogen.
  

Behandeling hiervan wordt aan een lipidespecialist overgelaten, omdat agressief behandeld wordt. Er wordt agressief behandeld omdat daardoor coronaire hartziekten duidelijk minder voorkomen. Daarnaast blijkt het atherosclerotische proces niet alleen geremd te worden, maar dat zelfs een afname van de intima-mediadikte kon worden bereikt. Dit betekent dat bij patiënten met FH waarschijnlijk geldt: hoe lager het cholesterol, des te beter.

Hiervoor zijn hoge doses statines en vaak combinatietherapie nodig. De kans op bijwerkingen is dan relatief groot te noemen en moet afgezet worden tegen de risicodaling op hart- en vaatziekten die bereikt wordt door de cholesterolverlaging. Bijwerkingen met dodelijke afloop zijn beschreven, vooral van combinatietherapie.²⁷

Als op grond van manifest atherosclerotisch vaatlijden (coronair, cerebraal, perifeer), diabetes mellitus type 2 of het advies uit de risicotabellen besloten is tot farmacotherapie, zijn de streefwaarden van lipiden:

• Patiënten met HVZ of DM2
  LDL-streefwaarde <2,5 mmol/l.
  
  
• Patiënten zonder HVZ en zonder DM2 (en een LDL >2,5 mmol/l)
  LDL-streefwaarde <2,5 mmol/l of een LDL-daling van ten minste 1,0 mmol/l, tenzij er sprake is van een fors verhoogd LDL, TC/HDL- ratio of 10-jaarsrisico van HVZ.
  

De Europese Atherosclerosis Society en Amerikaanse richtlijnen adviseren bij personen met een hart- of vaatziekte en personen met diabetes mellitus type 2 - de hoogrisicopatiënten - te streven naar een totaal cholesterol kleiner dan 4,5 mmol/l resp. LDL-cholesterol <2,5 mmol/l.

In het recent verschenen 'NCEP Report' (National Cholesterol Education Program) wordt een LDL-cholesterol van 1,8 mmol/l en lager geadviseerd voor patiënten met een zeer hoog risico. Dat zijn met name diabeten met een manifeste hart- of vaatziekte.⁴⁵

De belangrijkste wijzigingen in de nieuwe richtlijnen Cardiovasculair risicomanagement ten opzichte van de NHG-Standaard (1999) en CBO consensus Cholesterol(1998) zijn:

• Vrijwel alle patiënten met een HVZ komen in aanmerking voor behandeling met een cholesterolsyntheseremmer.
• De leeftijdgrens waarboven geen behandeling met cholesterolsyntheseremmers meer wordt geadviseerd, is vervallen. Bij een beperkte levensverwachting wordt een afweging gemaakt van de voor- en nadelen van preventieve behandeling.
• De schatting van het risico van HVZ is gebaseerd op de SCORE-risicofunctie in plaats van de Framingham risicofunctie; hierbij wordt gekeken naar sterfte in plaats van sterfte plus morbiditeit zoals bij de Framingham risicofunctie.
• De drempels en streefwaarden voor behandeling met cholesterolverlagende middelen (statines) zijn verlaagd.
• Bij het controleren van het cholesterolgehalte wordt het LDL-cholesterolgehalte en niet meer het totaal cholesterolgehalte gebruikt.
• Het controleschema is na het bereiken van de streefwaarden niet meer gelijk voor alle patiënten maar wordt individueel opgesteld.

Cholesterolsyntheseremmers remmen het enzym HMG-CoA-reductase (hydroxymethylglutarylco-enzym A) dat de snelheid bepaalt van de cholesterolsynthese in de lever. Door remming van deze synthese worden de LDL-receptoren gestimuleerd, waardoor het wegvangen van LDL uit de bloedbaan toeneemt en het bloedcholesterolgehalte daalt. Een therapeutische reactie is binnen een week waarneembaar en is maximaal na 4-6 weken.⁵³

Afhankelijk van de uitgangswaarde verlagen cholesterolsyntheseremmers het LDL-cholesterolgehalte met 22-60%, het triglyceridegehalte met 10-40% en verhogen ze het HDL-cholesterolgehalte met 5-15%. Het is echter te simplistisch om de complexe en niet goed begrepen werking van deze krachtige enzymremmers gelijk te stellen aan cholesterolverlaging. Statines zouden met meer recht endotheelstabilisatoren genoemd mogen worden. Daarnaast hebben ze gunstige effecten wat betreft ontsteking, plaquestabiliteit en trombusvorming.^42,53

Recent bleek uit twee onderzoeken dat intensieve cholesterolverlaging met statines meer bescherming tegen sterfte of cardiovasculaire ziekte bood dan een standaardregiem met matige verlaging. Omdat het onduidelijk is hoe vaak leverfunctiestoornissen voorkomen bij hoge doseringen en de kans op rhabdomyolyse stijgt, wordt tot nader order terughoudendheid met hoge doseringen op zijn plaats geacht.⁴⁷
In principe is cholesterolverlagende therapie een levenslange therapie.

Voor de meeste statines is aangetoond dat hiermee een lagere morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten kan worden verkregen. Alleen voor rosuvastatine is dit nog niet het geval; die studies lopen nog. Het Kompas gaat ervan uit dat het effect een groepseffect zal zijn.^30,53 Qua bijwerkingen bestaan er tussen de cholesterolsyntheseremmers geen verschillen van betekenis. Rosuvastatine is op milligrambasis het sterkst cholesterolverlagend.⁴³

		Effect*
statine	dosering	LDL	HDL	TC	TG
fluvastatine	20-80 mg	22-36% ↓	3-9% ↑	17-27% ↓	12-24% ↓
fluvastatine XR	80 mg	33-35% ↓	7-11% ↑	25% ↓	19-25% ↓
pravastatine	10-40 mg	22-34% ↓	2-12% ↑	16-25% ↓	11-24% ↓
simvastatine	5-80 mg	26-47% ↓	8-16% ↑	19-36% ↓	12-33% ↓
atorvastatine	10-80 mg	41-61% ↓	5-9% ↑	30-46% ↓	14-33% ↓
rosuvastatine	5-40 mg	45-63% ↓	8-14% ↑	33-46% ↓	10-35% ↓

^* Weergegeven getallen zijn globaal en geven niet per se significante verschillen weer.

LDL	= low density lipoprotein
HDL	= high density lipoprotein
TC	= total cholesterol
TG	= triglycerides
↑	= stijging
↓	= daling

De waarden in deze tabel zijn - indien beschikbaar - afkomstig uit de Nederlandse IB-1 teksten, de overige gegevens zijn verkregen uit de Amerikaanse productinformatie.

Geadviseerd wordt de behandeling te starten met simvastatine (40 mg) of pravastatine (40 mg). Na enkele weken tot ten hoogste drie maanden wordt het LDL gecontroleerd. Bij de instelling (titratie) worden voor patiënten met HVZ of DM2 en patiënten zonder HVZ en zonder DM2 verschillende behandeldoelen gesteld.

Bij patiënten met HVZ of DM2 is de LDL-streefwaarde <2,5 mmol/l. Indien deze waarde niet haalbaar is, kan bij patiënten met een sterk verhoogd risico worden overwogen (initieel of in tweede instantie) atorvastatine of eventueel rosuvastatine voor te schrijven.

Bij patiënten zonder HVZ en zonder DM2 (en een LDL >2,5 mmol/l) wordt gestreefd naar een LDL <2,5 mmol/l of een LDL-daling van ten minste 1,0 mmol/l, tenzij er sprake is van een fors verhoogd LDL, TC/HDL- ratio of 10-jaarsrisico van HVZ. ^54,55

De NHG-Standaard Beleid na een doorgemaakt myocardinfarct (M83 2005) acht een statine geïndiceerd bij alle postinfarctpatiënten ongeacht de initiële hoogte van de serumcholesterolconcentratie of de leeftijd. De behandeling wordt levenslang voortgezet. Geadviseerd wordt 40 mg simvastatine te geven of een equivalente dosis van een andere statine, ongeacht de cholesterolwaarde die daarmee bereikt wordt.⁵¹

• atorvastatine (Lipitor®) 10, 20 en 40 mg; 10-80 mg op willekeurig tijdstip
• fluvastatine (Lescol®) 20 en 40 mg; 20-80 mg 's avonds
• pravastatine (generiek, Selektine®) 10, 20 en 40 mg; 10-40 mg 's avonds
• rosuvastatine (Crestor®) 5, 10, 20 en 40 mg; 5-40 mg op een vast tijdstip
• simvastatine (generiek, Zocor®) 5, 10, 20 en 40 mg; 10-80 mg 's avonds

Bijwerkingen:
Mogelijke bijwerkingen van alle cholesterolsyntheseremmers zijn onder andere: misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, flatulentie, diarree, moeheid, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, spierpijn, CK-stijging, rash en zelden (0,04-0,2%) rhabdomyolyse.^30,46,53
Lipidologen gaan pas aan actie denken als de CK-waarde ten minste tienmaal hoger is dan normaal én er evidente spierpijn bestaat met name in de grote spieren van de bovenbenen of de bovenarmen. Actie bestaat meestal uit het veranderen van statine of het overgaan op een ander statine in lage dosering onder toevoeging van ezetimibe. Soms is staken van statinegebruik nodig.

Interacties:
Simvastatine is het gevoeligst voor vertraging van zijn afbraak door geneesmiddelen die het cytochroom-P450-enzymsysteem remmen. Dit zijn met name itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, HIV-proteaseremmers.⁴⁹ Het metabolisme van atorvastatine wordt minder geremd en van fluvastatine gering. Pravastatine wordt niet afgebroken via dit enzymsysteem. Rosuvastatine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd (∼10%) door het cytochroom-P450-enzymsysteem en daarvan zijn tot nu toe geen klinisch relevante interacties beschreven. Die worden ook niet verwacht.^23,30,46,52

Uit het Informatorium Medicamentorum 2007
1. Equivalente doses
Er zijn verschillende manieren om equivalente doses van cholesterolsyntheseremmers uit te drukken. Effect op LDL-cholesterolconcentratie: 5 mg simvastatine komt overeen met 40 mg fluvastatine, 15 mg pravastatine, 2.5 mg atorvastatine en 1.25 mg rosuvastatine.
Onderstaande tabel:
Uitgaande van de gewenste verlaging van de LDL-cholesterolconcentratie kunnen de volgende dagdoseringen van cholesterolsyntheseremmers worden gekozen.

LDL-cholesterol	fluvastatine	pravastatine	simvastatine	atorvastatine	rosuvastatine
verlaging 20-25%	20 mg fluvastatine	10 mg pravastatine
verlaging 26-30%	40 mg fluvastatine	20 mg pravastatine	10 mg simvastatine
verlaging 31-35%	80 mg fluvastatine	40 mg pravastatine	20 mg simvastatine	10 mg atorvastatine
verlaging 36-40%			40 mg simvastatine	20 mg atorvastatine	5 mg rosuvastatine
verlaging 41-50%			80 mg simvastatine	40 mg atorvastatine	10 mg rosuvastatine
verlaging 51-55%				80 mg atorvastatine	20-40 mg rosuvastatine

Dit geldt niet voor patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie.

2. Effect op risico op HVZ
De verlaging van het risico op HVZ is vergelijkbaar voor een dosis van 80 mg fluvastatine, 40 mg pravastatine, 40 mg simvastatine en 10 mg atorvastatine.
Omdat de activiteit HMG-CoA-reductase rond middernacht het hoogst is, wordt geadviseerd cholesterolsyntheseremmers met een halfwaardetijd van 4 uur of korter (fluvastatine, pravastatine en simvastatine) 's avonds in te nemen. Atorvastatine en rosuvastatine kunnen op elk moment van de dag worden ingenomen.

Het werkingsmechanisme berust op remming van de synthese van VLDL-lipoproteïne in de lever; daarnaast wordt de afbraak van VLDL gestimuleerd. Hierdoor verlagen fibraten het triglyceridegehalte met 40-60%. Mede daardoor stijgt het HDL-cholesterol met 20-30%. Het LDL-cholesterol daalt met circa 10(-20)%, afhankelijk van de uitgangswaarde.

Fibraten kunnen gebruikt worden bij gecombineerde hyperlipidemie (hypercholesterolemie plus hypertriglyceridemie) en bij hypertriglyceridemie. Alleen van gemfibrozil is aangetoond dat het effectief is bij de preventie van coronaire hartziekte. Het Kompas gaat ervan uit dat de beschreven effecten klasseneffecten zijn.

• bezafibraat (Bezalip®) 200 en 400 mg; 1 dd 400 mg of 3 dd 200 mg
• ciprofibraat (Hyperlipen®, Modalim®) 100 mg; 1 dd 100 mg
• gemfibrozil (generiek, Lopid®) 600 en 900 mg; 1 dd 900 mg of 2 dd 600 mg

Bijwerkingen fibraten soms: misselijkheid, diarree, flatulentie, rash.

Ezetimibe remt de absorptie van cholesterol (en aanverwante plantsterolen) in de villi van de dunne darm, waardoor minder cholesterol aan de lever wordt aangeboden. Compensatoir neemt de cholesterolsynthese in de lever iets toe. Dit middel heeft daarom een beperkt cholesterolverlagend effect wanneer het in monotherapie wordt toegepast. Tevens wordt het triglyceridegehalte enigszins verlaagd en het HDL-cholesterol enigszins verhoogd. De werking treedt in binnen een week en is maximaal na 2-4 weken.⁵³

In combinatie met de laagste dosis van een statine geeft ezetimibe een vrijwel even grote reductie van LDL-cholesterol als de hoogste dosis van het statine als monotherapie.⁴⁹

De indicaties zijn: combinatietherapie met een statine als het cholesterol op monotherapie niet voldoende onder controle is en in monotherapie als een statine ongeschikt geacht of niet verdragen wordt.

Het is geen eerstekeuzemiddel, mede omdat er geen onderzoek beschikbaar is op harde eindpunten zoals mortaliteit en morbiditeit van hart- en vaatziekten.^44,49

• ezetimibe (Ezetrol®) 10 mg 1 dd

Bijwerkingen monotherapie soms: hoofdpijn, buikpijn, diarree. Meestal zijn deze van voorbijgaande aard. Geen relevante interacties.

• ezetimibe/simvastatine (Inegy®) 10/10 - 10/20 - 10/40 of 10/80 mg 1 dd

Bijwerkingen combinatietherapie met statines: de aard en de frequentie van bijwerkingen is te vergelijken met de bijwerkingen bij monotherapie met statines.


Noot. Ezetimibe verlaagt de resorptie van plantensterolen en -stanolen. Het gebruik daarvan geeft geen extra verlaging van cholesterol als het tegelijk met ezetimibe toegepast wordt.

Ze remmen de perifere lipolyse waardoor minder vrije vetzuren voor de lever beschikbaar komen voor omzetting in triglyceriden. Door stimulering van lipoproteïnelipase wordt de omzetting van VLDL en daardoor ook van de getransporteerde triglyceriden versneld, waardoor de synthese en verestering van vrije vetzuren wordt versneld. Door deze effecten verlagen ze het triglyceridegehalte. Daarnaast wordt het LDL-cholesterol enigszins verlaagd en stijgt het HDL-cholesterol.

Nicotinezuur werkt sterker dan acipimox. Bovendien heeft het een veel duidelijker cholesterolverlagend effect. Van deze preparaten zijn geen studies bekend op harde eindpunten. Ze hebben dezelfde indicaties als de fibraten. Als triglycerideverlagende medicatie nodig is, geeft het Kompas de voorkeur aan het fibraat gemfibrozil.⁵³

• acipimox (Nedios®) 250 mg; 2-3 dd 250 mg
• nicotinezuur mga (Niaspan®) 375, 500, 750 en 1000 mg; 1 dd 1000-2000 mg

Bijwerkingen regelmatig: flushing, warmtegevoel, hoofdpijn; soms: buikpijn, diarree, misselijkheid, braken, jeuk, rash.

Dit zijn geen huisartsenmiddelen. Door het grotere gemak, minder bijwerkingen en grotere cholesterolverlaging van de cholesterolsyntheseremmers gebruikt de specialist nog maar zelden harsen en dan nog vaak in combinatietherapie. Bovendien zijn ze duur.⁵³

In chronologische volgorde.